Highly Selective and Sensitive Method for Quantification of Nitrosamines in Valsartan Drug Substances

Význam tématu

Farmaceutické látky třídy sartanů, včetně valsartanu, jsou klíčové v léčbě hypertenze a srdečního selhání. Kontaminace genotoxickými nitrosaminy, jako je NDMA, ohrožuje pacienty a může vést k nákladným stažením léčiv z trhu.

Cíle a přehled studie / článku

Studie si klade za cíl vyvinout vysoce selektivní a citlivou metodu pro detekci a kvantifikaci šesti běžných nitrosaminů ve valsartanovém API pod hranicí regulačních limitů FDA. Metoda využívá kapalinovou chromatografii spojenou s tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC-MS/MS) na platformě SCIEX Triple Quad™ 5500+ QTRAP® Ready a ExionLC™ AD.

Použitá metodika a instrumentace

Vzorky API byly připraveny rozpuštěním ve methanolu (100 mg/mL). Chromatografická separace s diverzním odklonem eluátu zajišťuje odfiltrování vysoké koncentrace valsartanu a minimalizaci ionizační suprese. Detekce probíhá v pozitivním režimu APCI s optimalizovanými MRM parametry. Kvantifikace využívá váženou lineární regresi (1/x²).

Použitá instrumentace

• ExionLC™ AD System (SCIEX)
• SCIEX Triple Quad™ 5500+ System − QTRAP® Ready
• Analyst® Software 1.7.1
• MultiQuant™ Software 3.0.3

Hlavní výsledky a diskuse

Optimalizovaný chromatografický protokol zajistil kompletní oddělení šesti nitrosaminů od API valsartanu.

• Lineární rozsah 0,5–500 ng/mL, r² > 0,99 pro všechny analyty.
• Limit detekce (LOD) 0,005 ppm, limit kvantifikace (LLOQ) 0,01 ppm.
• Obnova a opakovatelnost <10 % CV na úrovni LOD, LLOQ a FDA specifikovaného limitu (0,03 ppm).
• Pět z šesti nitrosaminů bylo detekováno v API reagencích, proto byla použita metoda standardního přídavku.

Přínosy a praktické využití metody

Navržená metoda umožňuje spolehlivou kontrolu nitrosaminů ve valsartanu s vysokou citlivostí a rozšířeným dynamickým rozsahem. Pomáhá předcházet drahým stažením produktů a chrání pacienty před expozicí genotoxickým látkám.

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekává se zpřísnění regulačních limitů, které vyžádá adaptaci metody na nižší hladiny detekce. Dalšími směry jsou rozšíření aplikace na jiné farmaceutické látky, implementace pokročilých ionizačních technik a vývoj nových chromatografických fází ke zvýšení selektivity.

Závěr

Popsaná LC-MS/MS metoda na platformě SCIEX Triple Quad™ 5500+ QTRAP® Ready poskytuje vysoce selektivní, citlivou a přesnou kvantifikaci šesti nitrosaminů ve valsartanovém API pod regulačními limity. Metoda je připravena k nasazení v rutinní kontrole kvality.

Reference

1. American Chemical Society, C&EN News, „A side reaction may have led to impurities found in valsartan heart drugs“, 19. 2. 2019.
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA webová stránka.
3. Sharma A., Choudhary S., Chandrasekar M., Pillai M. (2020). Supplementary Information to Highly Selective and Sensitive Method for Quantification of Nitrosamines in Valsartan Drug Substances. SCIEX.