Analysis of Genotoxic Nitrosamines in Losartan and Ranitidine Active Pharmaceutical Ingredients

Význam tématu

Genotoxické nitrosaminy jsou potenciálně karcinogenní látky, jejichž přítomnost v léčivých přípravcích, jako jsou sartany (např. losartan) a H2 blokátory (ranitidin), vedla k rozsáhlým stažením produktů z trhu. Vysoce citlivé a selektivní analytické metody pomáhají zamezit riziku expozice pacientů a finančním nákladům spojeným s opravnými akcemi.

Cíle a přehled studie

Cílem bylo vyvinout a ověřit dvě LC–MS/MS metody pro kvantifikaci nitrosaminů v API losartanu a ranitidinu, tak aby splňovaly požadavky na limity kvantifikace pod hranicí přípustné denní expozice stanovené regulačními orgány.

Použitá metodika a instrumentace

Metody byly provedeny na systému SCIEX QTRAP 4500 LC–MS/MS spojeném s ExionLC AD:

• Vzorkování: Losartan API ve 40 mg/mL, ranitidin API ve 50 mg/mL v 10% methanolu/voda; tabletové vzorky ranitidinu rozpuštěné a centrifugované.
• Chromatografie: Odlišné gradienty a stacionární fáze pro losartan a ranitidin, aby se zabránilo koeluci API s nitrosaminy; UV detekce pro sledování eluujícího API při přepnuté divert ventilaci.
• MS detekce: APCI zdroj v pozitivním módu, MRM monitorování tranzicí pro šest nitrosaminů v losartanu a pouze NDMA v ranitidinu; optimalizované podmínky Turbo V zdroje.

Hlavní výsledky a diskuse

Pro losartan byl dosažen LOD 0,2 ng/mL a LLOQ 0,4 ng/mL (0,005–3,84 ppm vůči API). Precision (CV) se pohybovala mezi 2,2–9,2 % a průměrná přesnost mezi 78–111 %. Pro ranitidin byla stanovena LLOQ 1,5 ng/mL (0,03 ppm), linearita 0,5–500 ng/mL, CV 1,4–2,5 % a recovery 80–120 %. Obě metody vykázaly r2 > 0,99 při regresi 1/x2.

Přínosy a praktické využití metody

• Schopnost detekovat nitrosaminy pod úrovní stanovených limitů denní expozice.
• Jednoduchá příprava vzorků a robustní chromatografie vhodná pro rutinní QA/QC prostředí.
• Vysoká spolehlivost a reprodukovatelnost metod podporuje uvolňování výrobních šarží.

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekává se rozšíření podobných LC–MS/MS metod na další třídy farmaceutických produktů a implementace vyspělejších ionizačních technik (např. APPI) pro zvýšení citlivosti. Další trend představuje automatizace přípravy vzorků a využití vysoce propustných systémů (UHPLC) pro zrychlení analýz.

Závěr

Vyvinuté metody na SCIEX QTRAP 4500/ExionLC AD splňují požadavky na citlivost, přesnost i přesnost kvantifikace nitrosaminů v losartanu a ranitidinu, což umožňuje efektivní monitoring nebezpečných kontaminantů v API.

Reference

• [1] Download Supplementary Information.