N-Nitrosodimethylamine (NDMA) Analysis in Ranitidine Active Pharmaceutical Ingredient and Drug Product Using QTRAP® 4500 System

Význam tématu

Detekce a kvantifikace N-nitrosodimethylaminu (NDMA) v léčivech je klíčová z hlediska bezpečnosti pacientů, protože NDMA patří mezi potencionálně karcinogenní látky. Výskyt NDMA v ranitidinu vedl k masivním stahováním produktů z trhu a vyvolal potřebu citlivých a spolehlivých analytických metod pro kontrolu kvality.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo vyvinout validovanou LC-MS/MS metodu na platformě SCIEX QTRAP 4500 pro spolehlivou identifikaci a kvantifikaci stopových hladin NDMA v aktivní farmaceutické složce (API) ranitidinu i ve finálních dávkových formách. Metoda měla splňovat přísné regulační požadavky na limity stanovené FDA a umožnit rutinní kontrolu kvality.

Použitá metodika a instrumentace

Pro analýzu byl použit systém SCIEX QTRAP 4500 LC-MS/MS v režimu MRM s následujícími přechody:

• NDMA: 75→43, 75→58,1
• Ranitidin (interní standard): 315,1→229,9

Chromatografické podmínky byly optimalizovány pro separaci NDMA od matice ranitidinu s využitím UPLC kolony a odpadu valco. Kalibrační křivka pokrývala koncentrace 0,5–500 ng/ml.

Hlavní výsledky a diskuse

Limit detekce (LOD) metody dosáhl 0,5 ng/ml (0,01 ppm), limit kvantifikace (LLOQ) 1,5 ng/ml (0,03 ppm). Metoda vykazovala vysokou přesnost (101–104 % recovery) a opakovatelnost (RSD ≤ 3,2 %) napříč testovanými úrovněmi (_spiked_ standardy 0,5; 1,5; 4,5 a 5 ng/ml). Kalibrační křivka byla lineární v celém rozsahu s vynikající korelací, což potvrzuje robustnost metody pro sledování NDMA pod regulačními limity (0,09 ppm).

Přínosy a praktické využití metody

Metoda umožňuje:

• Spolehlivou rutinní kontrolu NDMA v ranitidinu na úrovních výrazně nižších než regulační povolené limity.
• Rychlé a efektivní analýzy s minimální přípravou vzorků.
• Vysokou selektivitu díky MRM přechodům a stabilní kalibraci.

Budoucí trendy a možnosti využití

Dalšími perspektivními směry jsou rozšíření metody na širší spektrum nitrosaminů, integrace automatizované přípravy vzorků pro vysokou propustnost, nasazení vysokorozlišovací hmotnostní spektrometrie pro neznámé nečistoty a implementace online monitorování výroby API.

Závěr

Vyvinutá LC-MS/MS metoda na platformě SCIEX QTRAP 4500 poskytuje citlivou, přesnou a robustní analýzu NDMA v ranitidinu. Díky nízkým LOD a LLOQ a splnění regulačních požadavků je vhodná pro rutinní kontrolu kvality API i finálních léčivých forem.

Reference

RUO-MKT-07-10313-A (AB Sciex Pte. Ltd., 2019)