Separation and Detection of an Azido Impurity in Sartan Drug Substances Using the XSelect CSH Phenyl-Hexyl Column by UHPLC-UV-MS

Význam tématu

Genotoxické nečistoty v léčivých přípravcích ze skupiny sartanů (ARBs) představují významné riziko pro pacienty i výrobce. V roce 2021 došlo k několika zpětným stažením léčiv obsahujících irbesartan, losartan či valsartan kvůli přítomnosti azidové nečistoty 5-[4’-(azidomethyl)-[1,1’-biphenyl]-2-yl]-1H-tetrazolu. Nízké limity bezpečného příjmu vyžadují vysoce selektivní a citlivé analytické metody pro oddělení a kvantifikaci této nečistoty od hlavních API.

Cíle a přehled studie / článku

Studie porovnává klasickou USP monografii pro valsartan s novou metodou využívající kolonu XSelect CSH Phenyl-Hexyl v kombinaci UHPLC-UV-MS. Cílem bylo dosáhnout plného oddělení sartans (irbesartan, losartan, valsartan) a azidové nečistoty při zachování krátkého doby analýzy a kompatibility s hmotnostní spektrometrií. Výsledkem je isokratická metoda se zkráceným během pod 3 minuty a lepší selektivitou než tradiční C18 kolony.

Použitá instrumentace

• UHPLC systém ACQUITY Arc se 2998 PDA detektorem
• ACQUITY QDa Mass Detector v režimu ESI+ pro SIR kvantifikaci
• Kolony: XSelect CSH Phenyl-Hexyl, 3,0 × 50 mm, 2,5 µm a pro srovnání XBridge BEH C18, 3,0 × 50 mm, 2,5 µm
• Mobilní fáze: voda, acetonitril, 2 % kyselina mravenčková ve vodě (formická acidita)
• Datové zpracování v softwaru Empower 3 Feature Release 4

Hlavní výsledky a diskuse

Metoda podle USP monografie pro valsartan se scaled C18 kolonou neoddělila azidovou nečistotu od irbesartanu. Nová CSH Phenyl-Hexyl kolona díky pozitivně nabitému hybridnímu povrchu a interakcím typu pi-pi umožnila úplné rozdělení všech čtyř sloučenin v isokratickém režimu za 3 minuty (flow 0,85 mL/min, 30 °C). Metoda dosáhla mez detekce azidové nečistoty 16 ng/mL a lineární kvantifikace v rozsahu 16 ng/mL až 50 µg/mL s R2 > 0,99. Obnova 97,4 % při RSD 4,2 % potvrzuje spolehlivost a přesnost kvantifikace.

Přínosy a praktické využití metody

Rychlá a robustní analýza umožňuje integrované UV a MS ověření identity a kvantifikace API i genotoxické nečistoty. Metoda je vhodná pro rutinní kontrolu kvality (QA/QC) a regulátorní testování s minimální přípravou vzorku a vysokou propustností laboratoří.

Budoucí trendy a možnosti využití

Možné rozšíření zahrnuje aplikaci na další struktury s vícefenylovými jádry, screening jiných genotoxických nečistot v léčivech a implementaci gradientních režimů pro širší analytické spektrum. Dalším krokem může být integrace s rychlými zdroji ionizace a pokročilou analýzou pomocí strojového učení pro zrychlení vývoje metod.

Závěr

Nová UHPLC-UV-MS metoda s XSelect CSH Phenyl-Hexyl kolonou významně zlepšila oddělení a detekci azidové nečistoty a sartanových API v porovnání s USP C18 postupem. Krátký 3minutový isokratický běh, kompatibilita s MS a vysoká citlivost dělají z této metody praktické řešení pro kontrolu genotoxických nečistot.

Reference

1. Angiotensin II Receptor Blockers. Mayo Clinic. Dostupné z https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/high-blood-pressure/in-depth/angiotensin-ii-receptor-blockers/art-20045009
2. Government of Canada Recalls and Safety Alerts. Multiple Lots of Irbesartan, Losartan, and Valsartan Drugs Recalled Due to Azido Impurity. Dostupné z https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2021/75715a-eng.php
3. USP Monograph Conditions Valsartan Tablets. USP43-NF38-4579; USP42-NF37-4539; USP41-NF36 2S-8984. Přístupno z aplikace USP-NF 19. 7. 2021