Online UPLC Method for the Support of Cleaning Validation and the Routine Monitoring of Cleaning Procedures

Význam tématu

Účinné odstraňování reziduí aktivních farmaceutických látek (API) z výrobního zařízení je klíčové pro zajištění bezpečnosti a kvality léčiv. Tradiční přístupy k validaci čištění často vedou k nadměrné spotřebě rozpouštědel a zbytečnému prostojovému času zařízení. Online monitorování pomocí UPLC technik umožňuje rychlou detekci zbytků API v procesu čištění a podporuje přechod od strategie “worst case” k cílenému “clean until clean”.

Cíle a přehled studie / článku

Studie představuje vývoj a validaci online UPLC metody na systému PATROL UPLC Process Analysis System pro monitorování čistících rozpouštědel přímo na výrobním zařízení. Cílem bylo porovnat online výsledky s klasickými offline měřeními (swaby a laboratorní analýza), vyhodnotit citlivost a linearitu metody, a nabídnout řešení pro snížení času na čištění, spotřeby rozpouštědel a rizika kontaminace.

Použitá metodika a instrumentace

Byla použita rychlá isokratická UPLC metoda s jednotkovou dobou analýzy 60 s (inject-to-inject 160 s).

• Systém online měření: PATROL UPLC Process Analysis System
• Systém pro offline porovnání: ACQUITY UPLC System
• Software: Empower Software
• Kolonka: ACQUITY UPLC HSS T3, 1.8 µm, 2.1 × 50 mm
• Podmínky: teplota 50 °C, průtok 1.0 mL/min, mobilní fáze voda/acetonitril (75:25) + 0.1 % kyseliny formiové, objem injekce 1 µL
• Management dat: Connections INSIGHT, NuGenesis 8 SDMS

Modelová reakce proběhla v 1 L reaktoru při přeměně acetylsalicylové kyseliny na kyselinu salicylovou s následným studiem tří vnitřních a dvou vnějších oplachů pomocí 50:50 voda/methanol.

Hlavní výsledky a diskuse

Kalibrace pokryla rozsah 10 ng/mL až 50 µg/mL s lineární regresí R2 > 0,999 a limity detekce 24–31 ng/mL na sloupcovém náběhu. Online výsledky byly ve shodě s offline stanoveními ve všech krocích čištění; v případech detekce zbytků metodou offline byly shodně prokázány i online. Repeatabilita opakovaných čištění potvrdila stabilní výkon systému pro rutinní provoz.

Přínosy a praktické využití metody

• Minimalizace prostojů zařízení díky rychlým výsledkům (< 4 minuty).
• Snižování spotřeby rozpouštědel přesné ukončení čištění okamžitě po dosažení požadované čistoty.
• Eliminace opakovaných offline QC testů a rizika nečistot.
• Ochrana pracovníků snížením manipulace se vzorky a expozice nebezpečným látkám.

Budoucí trendy a možnosti využití

Integrace online UPLC s dalšími PAT nástroji, rozšíření metodiky o hmotnostní spektrometrii pro vyšší selektivitu, automatizace odběrů vzorků a implementace prediktivní údržby zařízení prostřednictvím pokročilé analýzy dat. Dále lze uvažovat o digitálních dvojčatech procesu a propojení s průmyslovým internetem věcí (IIoT).

Závěr

Vyvinutá online UPLC metoda na platformě PATROL UPLC Process Analysis System prokázala schopnost rychle a spolehlivě monitorovat čistící procesy ve farmacii. Metoda dosahuje požadované citlivosti v ng/mL úrovni a je plně srovnatelná s offline analýzou. Přináší významné úspory času, rozpouštědel i zlepšení bezpečnosti pracovníků.

Reference

• Guidance for Industry: Manufacturing, Processing, or Holding Active Pharmaceutical Ingredients, FDA Draft. March 1998.
• Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants, APIC. September 1999.
• Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants, APIC. December 2000.
• Fountain KJ, van Wingerden M, Diehl DM. A High Throughput UPLC/MS Method in Support of Cleaning Validation Studies. Waters. June 2007; 720002171en.
• Jenkins T. Online Reaction Monitoring of Inprocess Manufacturing Samples by UPLC. Waters. May 2008; 720002605en.