Online Reaction Monitoring of In-Process Manufacturing Samples by UPLC

Význam tématu

V moderní farmaceutické výrobě je důsledné sledování reakcí klíčové pro udržení vysoké kvality a výtěžnosti vedle minimalizace odpadu. Online a at-line monitorování pomocí UPLC nabízí včasné a přesné informace o obsahu účinné látky a nízkokoncentrovaných nečistotách, což přispívá k optimalizaci syntézního procesu a zkrácení doby cyklu. Integrace této technologie do procesu (PAT) se stává standardem pro zabezpečenou výrobní kontrolu.

Cíle a přehled studie

Studie se zaměřuje na sledování hydrolytické reakce acetylsalicylové kyseliny (ASA) na salicylovou kyselinu v reálném čase. Cílem je demonstrovat schopnost systému PATROL UPLC Process Analysis System poskytovat rychlé a spolehlivé chromatografické údaje přímo z výrobní linky bez nutnosti offline odběru a analýzy. Popisuje přípravu vzorku, průběh reakce a vyhodnocení dat.

Použitá instrumentace

• PATROL UPLC Process Analysis System (Waters Corporation)
• ACQUITY UPLC HSS T3 kolona (2,1×50 mm, 1,8 μm)
• ULTRAPerformance LC hardware integrované s modulem PROCESS Sample Manager
• Empower Software s 21 CFR Part 11 compliance
• Connections INSIGHT a NuGenesis SDMS pro správu dat a kontrolu dokumentace

Použitá metodika

Reakce probíhala v 1,0 L vodné suspenzi ASA (0,3 g/L) při 75 °C, po zahřátí bylo přidáno 10 mL kyseliny dusičné. Systém opakovaně odebíral 1 µL vzorku v pravidelných intervalech. Chromatografická separace byla prováděna gradientem 5–80 % organického eluenta B (0,1 % kyseliny mravenčí v acetonitrilu) ve vodném eluentu A (0,1 % kyseliny mravenčí) za 2 minuty při průtoku 0,8 mL/min a teplotě 50 °C. Doba cyklu činila 4 min 10 s včetně proplachu.

Hlavní výsledky a diskuse

• Opakovatelnost transferu a analytiky výchozí látky byla pod 0,2 % RSD pro retenční čas i výšky a plochy píku.
• Systém umožnil rozlišení API a čtyř procesních nečistot s dobrou resolucí během krátkého 2,5min chromatogramu.
• Lineární dynamický rozsah pokrýval vysoké i nízké hladiny (< 0,05 %), což je u spektroskopických metod náročné.
• Software automaticky generoval profily průběhu reakce a upozornil na dosažení cílové konverze a kritických hladin nečistot.

Přínosy a praktické využití metody

Metoda umožňuje:

• Plně automatizované online monitorování bez nutnosti manuálního zásahu.
• Rychlé a přesné rozhodování o momentu ukončení reakce pro maximální výtěžnost.
• Integraci výsledků do DCS/LIMS pro kontinuální sledování a dokumentaci.
• Snížení rizika chyb obsluhy a logistické zátěže laboratoře.

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekává se širší uplatnění UPLC v kontinuální výrobě, zvýšená integrace s inteligentními datovými platformami a umělou inteligencí pro prediktivní optimalizaci procesu. Další rozvoj miniaturizace a modulárních řešení umožní nasazení u rozsáhlejších syntézních kroků a v různých odvětvích (biotechnologie, jemná chemie).

Závěr

Implementace PATROL UPLC Process Analysis System přináší farmaceutické výrobě robustní a rychlou chromatografickou detekci přímo na výrobní lince, umožňuje okamžitou kontrolu kvality a zkracuje rozhodovací cyklus. Tím zvyšuje efektivitu, snižuje odpad a podporuje shodu s předpisy.