DLOUHODOBÁ STABILITA ALKALOIDŮ V PEVNÝCH LÉKOVÝCH FORMÁCH

Význam tématu

Studium dlouhodobé stability pevných lékových forem přispívá k optimalizaci doby použitelnosti léčiv, snižování nákladů a omezení farmaceutického odpadu. Pro mnoho účinných látek může být reálná shelf-life výrazně delší než komplikovaně stanovená expirační lhůta. Pevné formy (tablety, čípky) jsou navíc z hlediska ochrany proti vnějším vlivům náročné na analýzu ve srovnání s injekčními formami.

Cíle a přehled studie

Cílem práce bylo ověřit obsah a integritu alkaloidů ve vzorcích historických pevných forem léčiv starých 23 až 73 let. Analyzováno bylo devět přípravků obsahujících kodein, ethylmorfin, hydromorfon, aminofylin, theofylin, theobromin a papaverin. Vzorky pocházely z Českého farmaceutického muzea a z archivu Katedry analytické chemie PřF UK.

Použitá metodika

Pro přípravu byla homogenizace a extrakce v mobilní fázi následovaná filtrací. Chromatografická separace probíhala na reverzní fázi C18 izokraticky v optimalizovaných podmínkách (acetonitril nebo acetonitril/mobilní pufr) při průtocích 0,2–0,65 ml/min. Identifikace alkaloidů byla provedena v ESI+ režimu na triple kvadrupólovém hmotnostním spektrometru. Kvantifikace využívala kalibrační závislosti získané ze standardů.

Použitá instrumentace

• UHPLC Nexera XR (Shimadzu)
• Triple kvadrupólový hmotnostní detektor Agilent 6460
• Reverzní fáze C18 (Pron tosil, Zorbax Eclipse, Watrex RP)
• Filtrace 0,2 μm a skleněné frity

Hlavní výsledky a diskuse

V osmi z devíti vzorků byla nalezena obsahová konzistence 93–117 % deklarovaného množství účinné látky, bez detekce degradačních produktů. Výraznou výjimkou byl papaverin (53,7 %), pravděpodobně jako následek výrobní odchylky. Stabilita kodeinu, ethylmorfinu, hydromorfonu, aminofylinu a theofylinu koresponduje s literaturou o dlouhodobé integritě alkaloidů v pevných formách.

Přínosy a praktické využití metody

Metoda HPLC-MS/MS umožňuje přesné stanovení obsahu a kvality účinných látek ve starých lékových formách, podpoří revizi realných dob použitelnosti a usnadní rozhodování o možném prodloužení shelf-life. Laboratoře QA/QC i muzea lékařské historie mohou tuto analýzu využít ke kontrole integrity archivních vzorků.

Budoucí trendy a možnosti využití

Další směřování zahrnuje rozšíření testů na další skupiny látek, stresové studie za různých skladovacích podmínek a vývoj prediktivních modelů pro dlouhodobou stabilitu. Integrace dat s digitální archivací umožní efektivní monitoring dlouhodobé kvality léčiv.

Závěr

Analýza historických tablet a čípků prokázala výjimečnou stabilitu většiny zkoumaných alkaloidů i po několika desítkách let. Data otevírají možnost revidovat expirační lhůty u vybraných pevných forem, což nese ekonomický i ekologický přínos.

Reference

1. Zilker M., Sörgel F., Holzgrabe U.: J. Pharm. Biomed. Anal. 166, 222 (2019).
2. Cantrell L., Suchard J. R., Wu A., Gerona R. R.: Arch. Intern. Med. 172, 1685 (2012).
3. Lyon R. C., Taylor J. S., Porter D. A., Prasanna H. R., Hussain A. S.: J. Pharm. Sci. 95, 1549 (2006).
4. Yoshioka S., Stella V. J.: Stability of Drugs and Dosage Forms. Kluwer, New York 2002.
5. Nesměrák K., Štícha M., Čvančarová M.: Anal. Lett. 43, 2572 (2010).
6. Kudláček K., Nesměrák K., Štícha M., Kozlík P., Babica J.: Monatsh. Chem. 148, 1613 (2017).
7. Kudláček K., Nesměrák K., Štícha M., Kozlík P., Babica J.: Monatsh. Chem. 149, 1555 (2018).
8. Zilker M., Sörgel F., Holzgrabe U.: J. Pharm. Biomed. Anal. 150, 318 (2018).
9. Nesměrák K., Kudláček K., Štícha M., Kozlík P., Babica J.: Monatsh. Chem. 150, 1611 (2019).
10. Zhang Z., Yan B., Liu K., Bo T., Liao Y., Liu H.: Rapid Commun. Mass Spectrom. 22, 2851 (2008).
11. Berg T., Lundanes E., Christophersen A. S., Strand D. H.: J. Chromatogr. B 877, 421 (2009).
12. Zayed M. A., Hawash M. F., Fahmey M. A.: Spectrochim. Acta A 64, 363 (2006).
13. Gundermann P., Pohloudek-Fabini R.: Pharmazie 35, 296 (1980).
14. Powell M. F.: J. Pharm. Sci. 75, 901 (1986).
15. Concheiro M., de Castro A., Quintela Ó., Cruz A., López-Rivadulla M.: Anal. Bioanal. Chem. 391, 2329 (2008).
16. Thörngren J. O., Östervall F., Garle M.: J. Mass Spectrom. 43, 980 (2008).
17. Bijlsma L., Sancho J. V., Hernández F., Niessen W. M. A.: J. Mass Spectrom. 46, 865 (2011).
18. Kulesh K. F., Bugrim N. A.: Farmatsiya 17, 27 (1968).
19. Jeong E. S., Kim S. H., Cha E. J., Lee K. M., Kim H. J., Lee S. W., Kwon O. S., Lee J.: Rapid Commun. Mass Spectrom. 29, 367 (2015).
20. Liu H. C., Liu R. H., Ho H. O., Lin D. L.: Anal. Chem. 81, 9002 (2009).
21. Vermeire A., Remon J. P.: Int. J. Pharm. 187, 17 (1999).
22. Maithani M., Singh R.: J. Anal. Bioanal. Tech. 2, 1000116 (2011).
23. Bartella L., Di Donna L., Napoli A., Siciliano C., Sindona G., Mazzotti F.: Food Chem. 278, 261 (2018).
24. Porcelli B., Marinello E., Pagani R., Curcuruto O., Fontana S., Traldi P.: Org. Mass Spectrom. 27, 1225 (1992).
25. Regenthal R., Stefanovic D., Albert T., Trauer H., Wolf T.: Hum. Exp. Toxicol. 21, 343 (2002).
26. Brower J. F., Juenge E. C., Page D. P., Dow M. L.: J. Pharm. Sci. 69, 942 (1980).
27. Ptolemy A. S., Tzioumis E., Thomke A., Rifai S., Kellogg M.: J. Chromatogr. B 878, 409 (2010).
28. Song M., Wang T., Li Q., Zhao L., Fang H., Li D., Bi K.: J. Chromatogr. B 903, 23 (2012).
29. Peng Z., Song W., Han F., Chen H., Zhu M., Chen Y.: Int. J. Mass Spectrom. 266, 114 (2007).
30. Liguori A., Mascaro P., Porcelli B., Sindona G., Uccella N.: Org. Mass Spectrom. 26, 608 (1991).
31. Wood G. W., Mak N., Hogg A. M.: Anal. Chem. 48, 981 (1976).
32. Hermann T. W., Girreser U., Michalski P., Piotrowska K.: Arch. Pharm. 335, 167 (2002).
33. Lorant B.: Nahrung 12, 351 (1968).
34. Jang J. H., Park Y. D., Ahn H. K., Kim S. J., Lee J. Y., Kim E. C., Chang Y. S., Song Y. J., Kwon H. J.: Chem. Pharm. Bull. 62, 328 (2014).
35. Nesměrák K., Kudláček K., Štícha M., Červený V., Kunešová J., Yildiz I.: Monatsh. Chem. 149, 1535 (2018).