Quality‑by‑Design Approach to Stability Indicating Method Development for Linagliptin Drug Product

Význam tématu

V oblasti farmaceutické analýzy je cílem zajistit spolehlivé a reprodukovatelné stanovení účinných látek i jejich degradantů. Přístup Quality-by-Design (QbD) se opírá o systematické řízení rizik a statistickou analýzu, díky čemuž se vytváří robustní chromatografické metody s definovaným design space. V praxi to znamená menší pravděpodobnost selhání při validaci, přenosu metody nebo vyšetřování vzorků mimo specifikace.

Cíle a přehled studie / článku

Studie popisuje vývoj stabilitně indikovací LC metody pro linagliptin pomocí QbD přístupu. Hlavním cílem bylo:

• Stanovit analytický cíl a vytvořit Quality Target Method Profile (QTMP).
• Identifikovat a vyhodnotit kritické metody proměnné (CMP) a atributy (CMA) za pomoci DOE.
• Definovat design space a Proven Acceptable Ranges (PAR) pro stabilní metodiku.

Použitá metodika

Postup byl rozdělen do šesti fází QbD podle ICH Q8(R2):

1. Definice analytického cíle (ATP) a výběr potenciálních proměnných s Ishikawa diagramem.
2. Snímání vlivu proměnných (screening) pomocí DOE na různých kolónách a pH mobile fáze.
3. Optimalizace podmínek (gradient, pH, teplota) pro dosažení maximálního rozlišení a vhodného počtu píků.
4. Modelování design space a výpočet PAR pro % organické složky (90,5 ± 1,5 %) a pH (7,7 ± 0,1) při 45 °C.
5. Implementace systému pro kontrolu vhodnosti soustavy.
6. Kontinuální sledování a verifikace metodiky bodovými predikcemi.

Použitá instrumentace

• Software Fusion AE (S-Matrix) pro automatizované DOE a simulace.
• Agilent 1200/1290 Infinity Series: binary pump, ventilový systém, termostatované kolónové komory, autosampler.
• Detektor DAD (292 nm), OpenLab CDS ChemStation Edition pro řízení a vyhodnocení dat.
• Kolóny Agilent ZORBAX RRHD (StableBond C18, Bonus-RP, Phenyl, Eclipse Plus C8 atd.).

Hlavní výsledky a diskuse

Screening odhalil kolonu C8 jako optimální pro separaci linagliptinu od degradantů. Optimalizací DOE byl zvolen gradient 5 → 95 % MeOH za 15 min, pH 7,7 a teplota 45 °C. Modelovaný design space potvrdil robustní oblast, v níž se zachovává rozlišení > 1,5 a symetrie píků. Bodové predikce a experimentální verifikace prokázaly shodu mezi předpokládanými a naměřenými hodnotami kritických atributů.

Přínosy a praktické využití metody

Metoda založená na QbD přístupu nabízí:

• Vyšší odolnost vůči variacím metodických parametrů.
• Nižší riziko neúspěchu při validaci a přenosu.
• Rychlejší vývoj a snadnější adaptaci v kontrolních laboratořích QA/QC.

Budoucí trendy a možnosti využití

Očekává se širší integrace PAT nástrojů, online monitorování kvality, podpůrná in silico simulace a využití strojového učení pro predikci chování metod. Kombinace QbD s hmotnostní spektrometrií podpoří rychlejší identifikaci degradantů a vývoj stabilitních studií.

Závěr

Automatizovaný QbD přístup s Fusion AE a Agilent řešením umožnil vyvinout robustní, validovatelnou a snadno přenositelnou LC metodu pro stabilitní stanovení linagliptinu. Definovaný design space a PAR zaručují spolehlivost metody v širokém rozsahu provozních podmínek.

Reference

1. ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development, 2009.
2. Vogt et al. Development of Quality-By-Design Analytical Methods, J. Pharm. Sci., 2011.
3. Reid et al. Analytical Quality by Design in Pharmaceutical Development, Am. Pharm. Rev., 2013.
4. Borman et al. Development Phase of an LC Method Using QbD Principles, Sep. Sci., 2012.
5. Verseput et al. QbD Methodology for Rapid LC Method Development I, LCGC NA, 2008.
6. Verseput et al. QbD Methodology for Rapid LC Method Development II, LCGC NA, 2009.
7. McBrien. Practical Implications of Quality by Design to Chromatographic Method Development, Chromatography Today, 2010.
8. Debrus et al. Improved QbD Compliant Methodology for LC, J. Pharm. Biomed. Anal., 2013.
9. Verseput et al. QbD Methodology for Rapid LC Method Development III, LCGC NA, 2009.