Automated QbD-Based Method Development and Validation of Oxidative Degraded Atorvastatin

Význam tématu

Analytické metody vyvinuté pomocí přístupu Quality by Design (QbD) kombinují systematické plánování, hodnocení rizik a multifaktorové experimenty, což vede k vyšší robustnosti a reprodukovatelnosti než tradiční přístupy. Ve farmaceutické kvalitě je klíčové spolehlivě oddělit účinnou látku od degradátů a zajistit přesné měření během stability a kontroly jakosti.

Cíle a přehled studie / článku

Studie si kladla za cíl vyvinout a validovat chromatografickou metodu pro separaci Atorvastatinu od jeho oxidativně vzniklých degradátů, využívající QbD principy a automatizovaný software Fusion QbD na platformě Agilent 1200 Infinity Series LC. Konečným požadavkem bylo dosažení čistoty API ≥ 99 % a vysoké robustnosti metody.

Použitá metodika a instrumentace

Proces vývoje zahrnoval tři fáze metodického výzkumu: screening fáze 1 (výběr kolony, rozpouštědla a času gradientu), screening fáze 2 (délka kolony, pH, teplota a přídavek THF) a optimalizaci kritických parametrů (průtok, doba hold, sklon gradientu, teplota kolony). Robustnost byla ověřena multifaktorovým DOE experimentem. Použitá instrumentace:

• Agilent 1200 Infinity LC s binary pumpou, ventily Quick-Change, autosamplerem při 5 °C, termostatickou cely, DAD detektorem 245 nm
• Software Fusion QbD Automated Method Development and Validation v.9.6.22
• OpenLAB CDS ChemStation Edition Workstation C.01.05
• Atorvastatin calcium, LC/MS grade solventy, formy hydrátů kyselin a solí amoniových pufrů, vodný roztok 3 % H2O2

Hlavní výsledky a diskuse

Optimalizovaná metoda dosáhla separace 43 špiček degradovaných vzorků, z nichž 35 mělo tangentní rozlišení API ≥ 1,50. Čistota API byla 99,8 %. Modely návrhu metodického prostoru (MODR) prokázaly procesní schopnost Cp a stanovené rozmezí PAR. Robustnost byla ověřena změnami pěti CMV s RSD RT < 1 % a RSD plochy API < 2 %.

Přínosy a praktické využití metody

Tento QbD-řízený postup přináší rychlejší vývoj metod s menším počtem selhání, zajišťuje vysokou reprodukovatelnost a umožňuje snadnou integraci s LC-MS identifikací degradátů. Díky automatizaci lze metodu rychle adaptovat na další látky.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Rozšíření QbD přístupu na vývoj metod pro další léčiva a biologické vzorky
• Integrace umělé inteligence a strojového učení pro predikci optimálních podmínek
• Využití digital twin modelů a datalake pro simulace a kontinuální zlepšování metod

Závěr

Automatizovaný QbD přístup s Fusion QbD a Agilent 1200 Infinity LC vedl k robustní, validované a reprodukovatelné metodě pro oddělení Atorvastatinu od oxidativních degradátů. Kombinace multifaktorových experimentů a softwarové podpory minimalizuje rizika selhání a zkracuje čas vývoje.

Reference

1. International Conference on Harmonization (ICH) Q8(R2): Pharmaceutical Development, 2009.
2. Vogt et al. Development of Quality-By-Design Analytical Methods. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, 100(3), 797–812.
3. Reid et al. Analytical Quality by Design (AQbD) in pharmaceutical Development. American Pharmaceutical Review, 2013.
4. Thorsten et al. Quality by design for a vaccine release immunoassay: a case study. Bioanalysis, 2013, 5(20), 2531–2545.
5. Verseput et al. A Quality-by-Design methodology for rapid LC method development, Part I. LCGC North America, Dec 2008.
6. Verseput et al. A Quality-by-Design methodology for rapid LC method development, Part II. LCGC North America, Jan 2009.
7. McBrien. Practical Implications of Quality by Design to Chromatographic Method Development. Chromatography Today, May/June 2010.
8. Lateef & Vinayak. Stability Indicating Method Development for Linagliptin Drug Product using Quality-by-design. Agilent Technologies, 2014.