Detection and Identification of Extractable Compounds from a Drug Container Closure System Using High Resolution LC/MS and Mass Profiler Software

Význam tématu

Profilování extrahovatelných sloučenin z obalových systémů léků je zásadní pro zajištění bezpečnosti pacientů. Migrace nežádoucích látek z plastových či pryžových komponent může ovlivnit kvalitu farmaceutických přípravků a představovat zdravotní riziko. Kombinace ortogonálních analytických technik, zejména LC/MS s vysokým rozlišením, umožňuje pokrýt široké spektrum fyzikálně-chemických vlastností těchto sloučenin a identifikovat je s vysokou přesností.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo vyvinout univerzální LC/MS metodiku pro detekci a identifikaci extrahovatelných látek z očního obalového systému. Využit byl Agilent 1290 Infinity LC spojený s Q-TOF detektorem Agilent 6530, který pracoval v režimu datově nezávislého All Ions MS/MS. Pro analýzu dat byla aplikována softwarová řešení MassHunter Profinder a Mass Profiler, včetně vlastního databázového souboru extrahovatelných a leachovatelných sloučenin.

Použitá metodika a instrumentace

• Příprava vzorků: extrakce oční lahvičky 1:1 metanol:voda při 55 °C po 72 h; spiked vzorky s 9 standardy (parabeny, fotoiniciátory, ftaláty, antioxidanty).
• Chromatografie: Agilent ZORBAX RRHD Eclipse Plus C8, 3,0×100 mm, 1,8 µm; gradient metanol/voda s ammonium acetátem; 50 °C; průtok 0,5 mL/min.
• Detekce: Agilent 6530 Q-TOF MS v režimech pozitivní i negativní ionizace, All Ions MS/MS (CE 0/15/40 V), rozsah m/z 50–1 300.
• Softwarová analýza: MassHunter Profinder pro extrakci, zarovnání a ověření molekulárních vlastností; MassHunter Mass Profiler pro statistické srovnání vzorků a databázové vyhledávání; vlastní databáze ~1 560 sloučenin.

Hlavní výsledky a diskuse

Analýza spiked vzorků potvrdila spolehlivou separaci a citlivost metody napříč různou polaritou analytů. V extrahovaném vzorku oční lahvičky bylo statisticky významně detekováno 66 sloučenin s minimálně čtyřnásobným nárůstem oproti kontrolnímu blanku. Mezi identifikované analyty patřily plasticizéry (např. diethylene glycol dibenzoate), antioxidanty (Irganox 1010, Irganox 1076), fotoiniciátory (ethyl-2,4,6-trimethylbenzoyl-phenylphosphinate) a mastné kyseliny (palmitová kyselina). Kombinace databázového vyhledávání a generování molekulárních vzorců poskytla důvěryhodné putativní určení jednotlivých látek.

Přínosy a praktické využití metody

• Komplexní zajištění kvality obalových materiálů ve farmaceutickém průmyslu.
• Rychlá identifikace potenciálně toxických migrátů v širokém spektru polarity a molekulové hmotnosti.
• Podpora kvalifikace dodavatelů obalových systémů a validace stability hotových přípravků.
• Možnost přizpůsobení databáze pro specifické povrchové materiály či formulace.

Budoucí trendy a možnosti využití

1. Rozšíření databází o nové materiálové příměsi a degradanty pro hlubší pokrytí možných migrací.
2. Integrace vysokorychlostního HRAM MS/MS s ion mobility spektrometrií pro lepší oddělení izomerů.
3. Využití umělé inteligence a strojového učení ke zrychlení neznámých identifikací a predikci toxicity.
4. Automatizace vzorkování a datové analýzy pro vyšší průchodnost laboratorních procesů.

Závěr

Popsaná LC/MS metodyka poskytuje spolehlivý rámec pro detekci extrahovatelných sloučenin z farmaceutických obalových systémů. Díky kombinaci vysoce rozlišovací Q-TOF technologie a pokročilých softwarových nástrojů je možné rychle odlišit skutečné migráty od pozadí a přesně je identifikovat. Tento přístup napomáhá zajištění bezpečnosti hotových léčiv a splnění regulatorních požadavků.

Reference

1. Wong DM, Firor RL. Analysis of Extractable/Leachable Compounds from Transdermal Patches Using GC/MSD Systems. Agilent Technologies Application Note 5991-5605EN, 2015.
2. Wong DM, Firor RL. Analysis of Extractable/Leachable Compounds From Plastic Intravenous Bag Sets Using GC/MSD Systems. Agilent Technologies Application Note 5991-5616EN, 2015.
3. Wong DM, Firor RL. Analysis of Extractable/Leachable Compounds from Generic Liquid Drug Formulations Using GC/MSD Systems. Agilent Technologies Application Note 5991-5632EN, 2015.
4. U.S. Department of Health and Human Services, FDA CDER/CBER. Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics; Guidance for Industry. May 1999.
5. Norwood DL et al. HPLC and LC/MS Analysis of Pharmaceutical Container Closure System Leachables and Extractables. Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, 2009;32:1768-1827.