Nové krevní biomarkery odhalují, jak poctivě pacienti s diabetem užívají lék metformin

Metformin je v současnosti základním perorálním lékem první volby pro léčbu diabetu 2. typu. Snižuje tvorbu glukózy v játrech, zlepšuje citlivost tkání k inzulinu a nevede k přibývání na váze ani k hypoglykemiím, což jej odlišuje od některých jiných antidiabetik. Navíc je u něj prokázaný dlouhodobý příznivý vliv na riziko kardiovaskulárních komplikací a úmrtnosti u pacientů s diabetem 2. typu. Vědci z Fyziologického ústavu AV ČR identifikovali novou skupinu krevních metabolitů, která může lékařům pomoci objektivně sledovat, zda pacienti s diabetem 2. typu opravdu užívají lék metformin tak, jak mají.

​Nové biomarkery při užívání metforminu

Tým vedený Tomášem Čajkou z Oddělení translačního metabolismu Fyziologického ústavu AV ČR analyzoval pomocí pokročilé metabolomiky a lipidomiky plazmu 637 pacientů s diabetem 2. typu léčených metforminem a 143 nediabetických kontrol. V souboru 614 metabolitů se jim podařilo odhalit pět metabolitů ze skupiny N-laktoyl aminokyselin (např. N‑laktoyl fenylalanin), které byly dříve detekovány jako neznámé signály, jelikož v referenčních databázích chyběla jejich spektra. Hladiny těchto metabolitů v krvi velmi dobře kopírovaly množství metforminu v plazmě. U pacientů s nejvyšší expozicí metforminu byly koncentrace těchto metabolitů až 7,2× vyšší než u kontrol.

​Citlivý „otisk“ účinku léku

N‑Laktoyl aminokyseliny vznikají v buňkách spojením laktátu a aminokyselin a odrážejí tak metforminem navozené změny v buněčném energetickém metabolismu. „Zásadní je, že i když se v plazmě vyskytují jen v nanomolárních koncentracích, dokážou spolehlivě odlišit pacienty, kteří metformin užívají pravidelně, od těch, kteří ho berou nepravidelně nebo vůbec“, zdůrazňuje T. Čajka.

Rozhovor s doc. Tomášem Čajkou můžete zhlédnout ZDE

Metabolomika v praxi a mezinárodní spolupráce

Studie přináší také detailní popis širších metabolických změn u diabetu 2. typu, včetně zvýšení laktátu, organických kyselin a rozvětvených aminokyselin a rozsáhlého přestavění lipidového profilu. Na práci, publikované v časopise Clinical Pharmacology & Therapeutics, se kromě týmu T. Čajky podíleli i partneři z Institutu klinické a experimentální medicíny v Praze a West Coast Metabolomics Center (University of California, Davis). Výsledky ukazují, že moderní metabolomické přístupy vyvinuté ve Fyziologickém ústavu AV ČR v rámci projektu CarDia mohou najít velmi praktické uplatnění v klinických studiích i v individuálním sledování léčby pacientů s diabetem.

Původní článek

Untargeted Metabolomics Identifies N-Lactoyl-Amino Acids as Dose-Responsive Plasma Biomarkers of Metformin Adherence in Type 2 Diabetes

Tomas Cajka, Jiri Hricko, Lucie Rudl Kulhava, Michaela Paucova, Michaela Novakova, Veronika Hola, Stanislava Rakusanova, Oliver Fiehn, Vojtech Skop, Ivana Lankova, Iva Miskova, Terezie Pelikanova, Martin Haluzik

Clin Pharmacol Ther, 119: 1057-1069

https://doi.org/10.1002/cpt.70205

licencováno pod CC-BY 4.0

Abstrakt

Metformin je nejčastěji předepisovaným antidiabetikem, přesto zůstává objektivní hodnocení adherence pacientů k léčbě obtížné. Pomocí necílené metabolomiky a lipidomiky jsme analyzovali plazmu od 637 pacientů s diabetem 2. typu (T2D) s potvrzeným užíváním metforminu a od 143 nediabetických kontrol, přičemž bylo anotováno 614 metabolitů. Pacienti byli rozděleni podle plazmatické koncentrace metforminu do skupin se subterapeutickými, terapeutickými a supraterapeutickými hladinami a asociace byly hodnoceny pomocí vícenásobné lineární regrese a kompozitního hodnocení metabolitů. Pět dosud neanotovaných signálů bylo strukturně identifikováno jako N-laktoyl-aminokyseliny, jejichž hladiny silně korelovaly s plazmatickou koncentrací metforminu (ρ = 0,42–0,55, P < 0,0001) a ve skupině se supraterapeutickými koncentracemi (> 2000 ng/mL) vzrostly až 7,2násobně. Přestože byly N-laktoyl-aminokyseliny konzistentně detekovány v nanomolárních koncentracích, vykazovaly robustní a na dávce závislé asociace s metforminem. Širší metabolické změny u T2D zahrnovaly zvýšené hladiny laktátu, organických kyselin a aminokyselin s rozvětveným řetězcem spolu se sníženými hladinami metabolitů močovinového cyklu. Lipidomická analýza ukázala zvýšení nasycených triacylglycerolů a diacylglycerolů a naopak snížení esterů cholesterolu, sfingomyelinů a fosfolipidů. Tyto výsledky potvrzují N-laktoyl-aminokyseliny jako robustní plazmatické biomarkery expozice metforminu s odpovědí závislou na dávce. Přestože jsou až o čtyři řády méně zastoupené než jejich aminokyselinové prekurzory, citlivě odrážejí mitochondriální nadprodukci laktátu a farmakodynamickou adaptaci, což umožňuje objektivní hodnocení adherence k léčbě.