Identifying a diastereomeric salt for a challenging chiral resolution

Význam tématu

Malárie zůstává závažným celosvětovým problémem, přičemž rezistence parazitů vůči existujícím léčivům neustále roste. Vývoj účinných a cenově dostupných protimalarických látek vyžaduje rychlé a spolehlivé metody přípravy chirálních mezistupňů s vysokou čistotou. Klíčová je optimalizace chirálního rozlišení, která urychlí syntetické cesty a sníží náklady na výzkum a vývoj.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo nalézt a optimalizovat diastereomerní sůl schopnou efektivně rozlišit enantiomery klíčové karboxylové kyseliny (+)-2, vzniklé v programu Medicines for Malaria Venture. Původní přístup s použitím preparativní superkritické fluidní chromatografie (SFC) byl časově náročný a synteticky nákladný. Studie se zaměřila na vysokoprůchodní screening kombinací chirálních bázi, rozpouštědel a jejich poměrů s využitím automatizovaného Big Kahuna systému, aby poskytla rychlou alternativu tradičním metodám.

Použitá metodika a instrumentace

Byl proveden dvoufázový vysokoprůchodní screening diastereomerních solí:

• Prvotní screening 11 chirálních aminoalkoholů a 12 rozpouštědel (144 podmínek) při poměru 1:1 báze:racemat
• Následná optimalizace se zaměřením na různé izomery 1-amino-2-indanolu, poměry 1:1 a 2:1 a přídavek heptanu

Klíčová instrumentace:

• Unchained Labs Big Kahuna system vybavený zásobníkem na mikrotitrační destičky, dávkovačem kapaliny, stanicemi pro míchání, chlazení/vytápění a odpařovacím modulem Genevac HT-12
• Chiral HPLC analýza na koloně Chiralpak AD-H, mobilní fáze heptan/alifatický alkohol s 0,1 % TFA, detekce UV při 210 nm
• Preparativní SFC (původní metoda) pro porovnání

Hlavní výsledky a diskuse

Prvotní screening odhalil mírný úspěch s (1R,2R)-trans-1-amino-2-indanolem v čistém etylacetátu (38 % výtěžek, 72 % ee). Ve druhém kole byly identifikovány optimální podmínky:

• Chirální báze: (1S,2S)-trans-1-amino-2-indanol
• Rozpouštědlo: směs propanenitril:heptan 1:1
• Molaritní poměr báze:racemat 2:1
• Výrazný rozdíl v rozpustnosti diastereomerů (~1000×), kdy (+)-sůl prakticky srážela a (–)-sůl zůstávala v roztoku

Tato kombinace umožnila selektivní srážení žádaného (+)-2 diastereomeru a následné oddělení nad filtračním blokem.

Přínosy a praktické využití metody

Navržená metoda zkrátila čas potřebný k vyřešení chirálního mezistupně z více než jednoho roku na dva týdny. Eliminuje drahé a pomalé kroky preparativní SFC a dovoluje jednoduché škálování v laboratorním až poloprovozním měřítku. Díky vysoké enantiomerické čistotě (99,3 % ee) a výtěžku (85 %) se proces stává ekonomicky atraktivním pro průmyslové aplikace.

Budoucí trendy a možnosti využití

Automatizované vysokoprůchodní screeny diastereomerních solí představují perspektivní přístup k rychlému vývoji chirálních látek. Budoucí výzkum může zahrnovat:

• Integraci strojového učení pro návrh podmínek screeningu
• Rozšíření metodiky na jiné třídy chirálních meziproduktů
• Optimalizaci procesů pro výrobní měřítko a kontinuální zpracování

Závěr

Studie prokázala, že použití Unchained Labs Big Kahuna systému k vysokoprůchodnímu screeningu diastereomerních solí umožňuje rychlé a efektivní chirální rozlišení klíčového karboxylového mezistupně. Optimalizované podmínky poskytly snadno škálovatelný proces s vysokou enantiomerickou čistotou a výtěžkem, čímž otevřely cestu k dalšímu rozvoji protimalarických látek.

Reference

• Guiguemde WA et al. Chemical genetics of Plasmodium falciparum. Nature. 2010;465:311–315.