High-throughput polymorph screening of active pharmaceutical ingredients

Význam tématu

Pro rychlý a efektivní vývoj léčiv je klíčové pochopit polymorfismus účinných látek (API), protože různé krystalické formy vykazují odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti, zejména rozpustnost, stabilitu a biologickou dostupnost. Systematické mapování polymorfního prostoru již v raných fázích výzkumu umožňuje minimalizovat rizika pozdějších změn krystalové formy a zajistit vývoj farmaceutických přípravků s předvídatelnými vlastnostmi.

Cíle a přehled studie

Studie demonstruje využití automatizované platformy Big Kahuna pro high-throughput screening polymorfů. Cílem bylo prozkoumat 384 rozdílných krystalizačních podmínek s téměř gramaturovou spotřebou API za méně než tři dny. Klíčové kroky zahrnují návrh širokého spektra kombinací hlavních rozpouštědel a ko-rozpouštědel, čtyři krystalizační strategie (slurry, chlazení, odpařování, precipitace) a následné analytické vyhodnocení.

Použitá metodika a instrumentace

Ultrarychlá workflow spočívá v následujících krocích:

• Návrh knihovny rozpouštědel v Library Studio (LEA suite) pro 8×12 pole směsí čtyř hlavních rozpouštědel (cyklohexan, THF, voda, 1,1,2-trichloroethen) a 16 ko-rozpouštědel.
• Dispense API a roztoků pomocí technologie Powdernium, single-tip dispenseru a PDT pipety.
• Provádění krystalizací (slurry, odpařování, chlazení, precipitace) ve 96-jamkových matricích Big Kahuna, s řízeným zahříváním/chlazením a filtrací.
• Analytické vyhodnocení depozitů na univerzálním substrátu: vizuální birefringenční mikroskopie (Zeiss AxioVert 200M), PXRD (Bruker D8 Discover s GADDS), Ramanova spektroskopie (Horiba), solubilita měřená HPLC.
• Datová integrace a vyhodnocení v PolyView a Spectra Studio (Pearsonova korelace pro identifikaci nových forem).

Hlavní výsledky a diskuse

Screening identifikoval několik potenciálně nových krystalických forem API, konkrétně ze studií slurry (jamky A12, B12, D7, F9), odpařování (A6, D1, D7) a chlazení (B6). Po vyřazení nejednoznačných vzorků byly vybrané podmínky up-scaleovány na 50 mg API a charakterizovány dalšími technikami (DSC, TGA, DVS), což potvrdilo existenci několika solvátů a jedné metastabilní formy.

Přínosy a praktické využití metody

• Výrazné snížení spotřeby materiálu (≈1 g API) a času (<5 dni) ve srovnání s tradičními postupy.
• Možnost paralelního testování stovek podmínek jednou osobou.
• Kompletní elektronické záznamy experimentů a integrované vyhodnocení dat usnadňují reprodukovatelnost a validaci procesu.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Další rozšíření na pokročilé algoritmy návrhu experimentů (machine learning-driven design) pro účinnější průzkum polymorfního prostoru.
• Integrace in-situ analytických metod (např. Raman během krystalizace) pro okamžitou detekci nových forem.
• Širší nasazení v regulovaných QA/QC laboratořích a podpora kontinuálního výrobního procesu (continuous manufacturing).

Závěr

Automatizovaná platforma Big Kahuna pro preformulaci umožňuje efektivně, rychle a s nízkou spotřebou materiálu prozkoumat široké spektrum krystalizačních podmínek. V prezentovaném příkladu bylo objeveno několik nových forem API, což demonstruje potenciál metody k zajištění robustního vývoje farmaceutik a minimalizaci rizik spojených s polymorfními změnami.

Reference

• Unchained Labs. High-throughput polymorph screening of active pharmaceutical ingredients. Application Note, Rev D, Pleasanton, CA, 2019.