Development of an Assay for the COVID-19 Drug Remdesivir- Toward Proper Remdesivir Use in Patients with Pre-Existing Conditions

Význam tématu

Farmakokinetika remdesiviru a jeho aktivního metabolitu GS-441524 je klíčová pro optimalizaci léčby COVID-19, zejména u pacientů s renální dysfunkcí či dalšími komorbiditami. Monitorování krevních hladin tohoto metabolitu může významně snížit riziko nežádoucích účinků a zlepšit účinnost terapie.

Cíle a přehled studie / článku

Studie si klade za cíl vyvinout citlivou LC-MS/MS metodu pro kvantifikaci GS-441524 v lidské plazmě, aplikovat ji na vzorky pacientů s COVID-19 a vytvořit populační farmakokinetický model založený na renální funkci (eGFR). Dále se analyzuje variabilita farmakokinetiky a navrhuje individualizované dávkování remdesiviru.

Použitá metodika a instrumentace

Vzorky plazmy byly připraveny precipitací bílkovin isopropanolem a acetonitrilem s interními standardy [13C6]-remdesivir a [13C5]-GS-441524. Analýza proběhla na HPLC Nexera X2 a na LCMS-8060 v pozitivním režimu ESI MRM.

• Chromatografie: Nexera X2, sloupec Shim-pack Scepter C18 (50×2,1 mm, 1,9 µm) při 40 °C.
• Mobilní fáze: A – voda + 0,05 % kyseliny mravenčí; B – acetonitril + 0,05 % kyseliny mravenčí.
• Gradient: 5–90 % fáze B za 4,5 min; průtok 0,4 mL/min.
• MS: LCMS-8060, ESI+, MRM přechody pro remdesivir a GS-441524.

Hlavní výsledky a diskuse

Metoda prokázala vynikající linearitu (R2 > 0,999) pro remdesivir (100–5000 ng/mL) i GS-441524 (5–250 ng/mL). Analýza 37 pacientů odhalila vyšší hladiny GS-441524 u jedinců s poklesem eGFR. Populační PK model identifikoval eGFR jako hlavní determinant clearance (CL = 11,8 × (eGFR/74,7)^1,09 L/h) a objem distribuce ovlivněný věkem (Vd = 382 × (1 − 0,429 × AGE ≥ 75)). Dávkovací simulace umožnily navrhnout úpravy podávání remdesiviru u pacientů s renální dysfunkcí.

Přínosy a praktické využití metody

• Rychlé a citlivé stanovení GS-441524 podporuje terapeutický monitoring (TDM).
• Populační model umožňuje individualizovat dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí.
• Metoda je rozšiřitelná pro další antivirotika a klinické studie.

Budoucí trendy a možnosti využití

Ve světle rostoucího významu TDM se očekává širší využití hmotnostní spektrometrie v klinické praxi. Integrace velkých dat, automatizace přípravy vzorků a prediktivní modelování by mohly dále zlepšit personalizovanou léčbu nejen u COVID-19, ale i u dalších infekčních onemocnění.

Závěr

Vyvinutá LC-MS/MS metoda a populační PK model představují první krok k individualizovanému dávkování remdesiviru založenému na renální funkci. Tento přístup zvyšuje bezpečnost a účinnost terapie u pacientů s komorbiditami a otevírá cestu pro širší nasazení hmotnostní spektrometrie v klinickém prostředí.

Reference

1) Sukeishi A, Itohara K, Yonezawa A, Sato Y, Matsumura K, Katada Y, Nakagawa T, Hamada S, Tanabe N, Imoto E, Kai S, Hirai T, Yanagita M, Ohtsuru S, Terada T, Ito I. Population pharmacokinetic modeling of GS-441524, the active metabolite of remdesivir, in Japanese COVID-19 patients with renal dysfunction. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 11(1):94-103, 2022. doi:10.1002/psp4.12736