Online LC Reaction Monitoring of Radical Bromination of an Aromatic Sulfonyl Chloride

Význam tématu

Radikální bromace aromatických sloučenin je klíčovým krokem při přípravě farmaceutických stavebních bloků. Online monitorování průtokových reakcí umožňuje okamžitou kontrolu parametrů, vyšší výtěžnost, opakovatelnost a bezpečnost procesů ve srovnání s klasickými šaržovými postupy.

Cíle a přehled studie

Tato aplikace popisuje integraci Agilent InfinityLab Online LC Solution s modulárním průtokovým systémem Vapourtec R-Series pro sledování radikální bromace 4-methylbenzenesulfonylchloridu. Cílem bylo vyvinout krátkou chromatografickou metodu, automatizovat odběry a vyhodnocování vzorků v reálném čase a optimalizovat reakční podmínky pro maximální konverzi a minimální vedlejší produkty.

Použitá metodika a instrumentace

Pro online analýzu a odběr vzorků byl použit následující přístrojový soubor:

• Agilent 1290 Infinity II High-Speed Pump
• Agilent 1260 Infinity II Online Sample Manager s ventilovou clonou
• Agilent Online LC Monitoring Software pro řízení odběrů a analýzy
• Agilent 1290 Infinity II Multicolumn Thermostat a Agilent InfinityLab Quick Connect výměník tepla
• Diode Array Detector Agilent 1290 Infinity II se světelnou kazetou Max-Light
• Helix Chromatography Heritage MA kolona 4,6 × 50 mm, 5 μm
• Vapourtec R-Series průtoková soustava (R2 pumping module, R4 reactor module, BPR)

Chromatografická metoda: gradientní eluce s mobilní fází A (80 mM amonium formiát 70/30 H₂O/ACN, pH 3) a B (ACN), tok 1,0 mL/min, teplota kolony 55 °C, doba analýzy 7 minut.

Hlavní výsledky a diskuse

Optimalizace čtyř parametrů (koncentrace NBS, ekvivalent AIBN, teplota, doba zdržení) odhalila:

• NBS 0,5 M dosahuje max. 86 % konverze k monobromovanému produktu, vyšší koncentrace zvyšují podíl dibromovaného vedlejšímu produktu.
• Teplota 80 °C je optimální, při vyšších teplotách dochází k nárůstu dibromace.
• AIBN v 0,1 ekvivalentu zajišťuje vyváženou iniciaci; nižší množství snižuje konverzi, vyšší zvyšuje nežádoucí dibromaci.
• Doba zdržení > 10 minut vede k maximální 86 % konverzi, vzrůst vedlejšího produktu je při dostatečném čase pod 7 %.

Porovnání s klasickou šaržovou reakcí odhalilo značné zlepšení: 86 % konverze za 12 minut vs. 45 % konverze za 300 minut.

Přínosy a praktické využití metody

Online LC monitorování v kombinaci s průtokovou chemií poskytuje:

• Okamžitou zpětnou vazbu pro úpravu parametrů v reálném čase
• Úsporu času a surovin díky vyšší efektivitě a menší spotřebě reaktantů
• Zvýšení bezpečnosti a snížení rizika akumulace nebezpečných meziproduktů
• Možnost automatizace a integrace do výrobních linek v průmyslové analytice

Budoucí trendy a možnosti využití

Rozvoj online monitorovacích technologií v průtokových systémech směřuje k:

• Implementaci pokročilé datové analýzy a strojového učení pro prediktivní optimalizaci
• Rozšíření metodiky na vícestupňové a multimodální syntézy
• Integraci inline detektorů pro další analytické techniky (MS, IR, NMR)
• Autonomní laboratoře s plně řízenými průtokovými reaktory

Závěr

Studie prokázala, že Agilent InfinityLab Online LC Solution umožňuje efektivní a bezpečné sledování a optimalizaci radikální bromace v průtokovém režimu, což vede k výraznému zkrácení doby reakce, vyšší konverzi i vyšší kvalitě produktu oproti klasickým šaržovým postupům.

Reference

1. Gensini M. et al. Solvent Dependent Benzylic Radical Bromination of Aromatic Sulfonyl Chlorides. Letters in Organic Chemistry 2006, 3(3), 191–194.
2. Vapourtec Ltd. Vapourtec R-Series Flow Chemistry System. 2022.