Agilent Posters at ASMS 2017

Význam tématu

Bladder cancer (BCa) patří mezi nejčastější urologické malignity, přičemž incidence a mortalita se významně liší podle etnického původu. Evropské populace vykazují vyšší incidenci onemocnění, zatímco Afroameričané (AA) čelí horší prognóze a vyšší úmrtnosti. Porozumění biochemickým rozdílům mezi těmito skupinami může odhalit mechanismy odpovědné za disparitu v přežití a otevřít cestu ke personalizované léčbě.

Cíle a přehled studie

Cílem studie bylo srovnat metabolické profily nádorových tkání u AA a evropských (EA) pacientů s BCa metodou cílené kvantitativní metabolomiky. Zvláštní pozornost byla věnována mitochondriálním metabolitům a lipidům, u nichž se očekávala diferenciace související s etnickými odlišnostmi.

Použitá metodika a instrumentace

• Metabolomika: Agilent 6495 Triple Quadrupole LC/MS v režimu MRM s použitím sady Biocrates AbsoluteIDQ p180 (188 endogenních metabolitů).
• Vzorky: 15 AA a 20 EA nádorových tkání BCa.
• Analýza dat: Quantitative MassHunter, normalizace internal standards, statistické testy s p <0,05.
• Molekulární ověření: Western blot a qPCR na buněčných liniích J82 (EA) vs Scaber (AA) a na pacientských tkáních pro enzymy GLS1, IDH2, ADHFE1, NAT8L a ASPA.

Hlavní výsledky a diskuse

• Zvýšené hladiny mitochondriálních metabolitů v AA BCa: glutamin, D-2-hydroxyglutarát (2-HG), N-acetylaspartát (NAA).
• Vyšší exprese klíčových enzymů v AA BCa: glutaminázy GLS1, isocitrát dehydrogenázy IDH2 a železité alkoholdehydrogenázy ADHFE1 (zodpovědné za 2-HG), dále N-acetyltransferázy NAT8L (syntéza NAA), zatímco katabolická ASPA byla snížena.
• Lipidové rozdíly: v AA BCa snížené množství fosfatidylcholinů (PC) a naopak zvýšené lyso-PC, doprovázené nárůstem enzymů PLA1A a LRAT.

Přínosy a praktické využití

• Objev specifických mitochondriálních a lipidových biomarkerů možných prognostických a diagnostických markerů u AA BCa.
• Poznání etnicky odlišné regulace metabolismu otevírá prostor pro cílenou metabolickou terapii a zlepšení výsledků léčby.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Validace zjištění v rozsáhlejších kohortách a v rámci longitudinálních studií.
• Vývoj inhibičních či aktivačních modulátorů klíčových metabolických enzymů (GLS1, IDH2, ADHFE1, NAT8L) jako adjuvantní terapie.
• Integrace metabolomických dat s genomickými a imunologickými profily pro komplexní personalizaci léčby.

Závěr

Studie ukazuje významné etnické rozdíly v mitochondriálním a lipidovém metabolismu u BCa, které mohou přispívat ke zdravotní disproporci mezi AA a EA pacienty. Identifikované metabolity a enzymy představují slibné cíle pro další výzkum a terapeutický rozvoj.

Reference

• Yair Lotan et al., Clin Cancer Res. 2016 Oct 19. doi:10.1158/1078-0432.CCR-16-1647
• Urology. 2011 Sep;78(3):544-549. doi:10.1016/j.urology.2011.02.042