Detection and Quantitation of NDMA Impurity in Ranitidine Drug Substances and Products by LC-HRMS on LCMS-9030

Význam tématu

Ranitidin, běžně používaný antagonista H2 receptorů, může během skladování degradovat na N-nitrosodimethylamin (NDMA), známý karcinogen. Precizní detekce a kvantifikace tohoto impuritu je nezbytná pro zajištění souladu s bezpečnostními limity FDA a EMA a ochranu pacientů.

Cíle a přehled studie / článku

Studie představuje ortogonální LC-HRMS metodu na systému Shimadzu LCMS-9030 Q-TOF pro sledování stopových hladin NDMA v API ranitidinu a v komerčních formách (tablety, sirup, injekce). Výsledky jsou porovnány s dřívějšími daty z LC-MS/MS (LCMS-8060), zaznamenávajícími nižší koncentrace NDMA před přibližně deseti měsíci.

Použitá metodika a instrumentace

• Instrumentace: Shimadzu LCMS-9030 Q-TOF s APCI rozhraním v pozitivním módu, cílená MS/MS TOF detekce.
• Chromatografie: Shim-pack Scepter C18-120 (3,0 × 150 mm, 1,9 μm); mobilní fáze A: voda s 0,1 % formiové kyseliny, B: methanol s 0,1 % formiové kyseliny; gradient 4 %→95 % B.
• Příprava standardů: NDMA CRM 1 000 ng/mL, NDMA-d6 (IS) 800 ng/mL v MeOH/H₂O (5:95; 0,1 % FA); kalibrace 1–500 ng/mL NDMA s 40 ng/mL IS.
• Příprava vzorků: 28,5 mg API/tablet extrahováno v MeOH/H₂O (5:95; 0,1 % FA) s přídavkem IS, centrifugace, filtrace (0,22 μm) a přímá injekce.

Hlavní výsledky a diskuse

• Lineárnost kalibrace 1–200 ng/mL, R² > 0,9996.
• Detekční (LOD) a kvantifikační (LOQ) limity stanoveny na 0,4 ng/mL a 1,3 ng/mL.
• Opakovatelnost (RSD) 9,2 % při 1 ng/mL.
• NDMA detekováno ve všech šesti testovaných vzorcích: injekce 0,75 ppm, sirup 21,07 ppm, API 1,48 ppm, tablety 2,11–18,19 ppm.
• Ve většině vzorků došlo k významnému zvýšení hladin NDMA oproti předchozím měřením metodou MRM na LCMS-8060, což potvrzuje kumulativní degradaci ranitidinu během skladování.

Přínosy a praktické využití metody

• Vysoká citlivost a selektivita umožňují spolehlivou detekci NDMA na úrovni jednotek ng/mL.
• Ortogonalita k běžným LC-MS/MS metodám poskytuje potvrzení a zvýšenou důvěryhodnost výsledků.
• Metoda je vhodná pro rutinní QA/QC kontrolu farmaceutických laboratoří a pro sledování stability ranitidinu.

Budoucí trendy a možnosti využití

• Rozšíření metody na stanovení dalších nitrosaminů v léčivých přípravcích.
• Implementace do standardních laboratorních postupů farmaceutického průmyslu pro kontinuální monitoring.
• Vývoj stabilizačních formulací a obalových systémů minimalizujících tvorbu NDMA.

Závěr

Ortogonální LC-HRMS metoda na platformě Shimadzu LCMS-9030 prokázala vysokou přesnost, citlivost a reprodukovatelnost při stanovení NDMA v ranitidinu. Detekce vyšších hladin NDMA v testovaných vzorcích podtrhuje nutnost pravidelného sledování a přísných regulačních opatření.

Reference

1. US FDA, 2019. LC-MS/MS Method for the Determination of NDMA in Ranitidine Drug Substance or Solid Dosage Drug Product.
2. US FDA, 2019. LC-HRMS Method for the Determination of NDMA in Ranitidine Drug Substance and Drug Product.
3. EMA, 2020. EMA confirms recommendation to suspend all ranitidine medicines in the EU.
4. Shimadzu Application News AD-0222, 2020. Quantitative Determination of NDMA in Ranitidine Drug Products – Examples of Actual Samples Analysis.