Vesmír/Stanislav Vaněk: Jeden trhák, co zaplatí náklady
Po vysoké škole aspirantura, pak vojenská služba, návrat do ústavu na jaře 1987. Ale pak přišla turbulentní devadesátá léta. „V roce 1992 jsem se rozhodl, že budu konečně ,velkej kluk‘. Během tří měsíců jsem obhájil, oženil se a odjel do Ameriky. A tam jsem setrval skoro dvacet let,“ vypráví chemik Pavel Majer, který se nyní podílí – opět ve „svém“ Ústavu organické chemie a biochemie – na vývoji nadějného léku na rakovinu. Konec cesty je však zatím velmi nejistý, jak ukazuje náš rozhovor.
Na Johns Hopkins jsem nikdy nepracoval. Postdoktorandské místo jsem získal v National Cancer Institute, který je součástí National Institutes of Health, a tam jsem se účastnil výzkumného programu strukturální biologie. Naším úkolem bylo spolu s krystalografy a výpočetními chemiky zkoumat krystalové struktury proteinů a navrhovat nové molekuly, které by se potenciálně mohly stát novými léky. Studovali jsme zejména proteázu HIV, enzym klíčový pro množení viru. (1)
Jsem organický chemik, takže jsem byl ten, kdo „vařil“. Po šesti letech jsem ale přešel k soukromé firmě. Vždycky jsem se chtěl podílet na něčem praktickém, užitečném, základní výzkum mě úplně nenaplňoval.
Nastoupil jsem do menší firmy Guilford Pharmaceuticals se zhruba třemi sty zaměstnanci, již později koupila firma MGI Pharma. Ta v rámci snižování nákladů a změn priorit zavřela laboratoře v Baltimoru. Firmu MGI pak zase pohltila japonská firma Eisai, ale to už je jiný příběh, to už jsem tam nepracoval, byl jsem jedním z těch, kteří doplatili na redukci počtu zaměstnanců. Bylo mi to líto, protože jsem se tehdy podílel na vývoji velmi zajímavé látky, inhibitoru glutamát karboxypeptidázy II (GCPII), která uvolňuje v nervech a mozku škodlivý glutamát, ale hraje roli například i u rakoviny prostaty. Ta látka již vstoupila do klinických testů jako neuroprotektivum při diabetu, pak bohužel všechno skončilo. Nikoli neúspěchem molekuly, ale peníze na projekt došly a nový majitel vývoj ukončil, firma další zdroje nehledala. Jsem přesvědčen, že jednou nějaký lék cílící na tento enzym určitě vznikne, já u toho ale už asi nebudu. Nevyšlo to, což se stává.
Máme z té práce alespoň publikace, které jsou dodnes citovány. (2) Z hlediska základního výzkumu bych tedy určitou satisfakci mít mohl. Ale já bych prostě rád viděl na trhu ty léky, o nichž bych mohl říct: Na těch jsem se podílel!
Právě že měl. Mezi roky 2007 až 2010 jsem pracoval ještě ve firmě Sequoia Pharmaceuticals. To jsem místo sehnal ještě snadno… Ale v roce 2008 udeřila krize. Pád Lehman Brothers. Kromě toho začala i obrovská restrukturalizace farmaceutického průmyslu. Firmy změnily priority, začaly se orientovat na biologickou léčbu, velké molekuly, protilátky, enzymy, které nelze tak snadno zkopírovat. Začaly cílit na menší trhy, konkrétní segment pacientů, kde se nebylo třeba tolik obávat konkurence a vstupu generických firem. Jedním z prvních příkladů byla v roce 1995 Imiglucerasa, lék na Gaucherovu chorobu, poměrně časté dědičné onemocnění s mutací v genu GBA, kdy chybí enzymy odbourávající zbytky buněčných membrán a prognóza dalšího života je bez léčby velmi špatná. Firma Genzyme naklonovala a humanizovala enzym, léčba funguje, ale stojí kolem 200 000 dolarů ročně. Přitom výroba léku je natolik složitá, že mnoho let neexistovala žádná generická konkurence.
Pavel Majer (*1961)
Vystudoval chemickou průmyslovku, poté absolvoval Přírodovědeckou fakultu UK. V letech 1987–1992 působil jako doktorand v Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR. V roce 1992 odešel do USA, kde pracoval v National Cancer Institute, poté v amerických farmaceutických společnostech. V roce 2011 se vrátil do domovského ústavu, kde dnes pracuje jako vedoucí výzkumné skupiny Drug Discovery. Do USA odešel s manželkou Evou, v USA se jim narodili dva synové, Petr a Martin, kteří dnes žijí v Praze. Bývalá manželka stále žije poblíž Baltimore. Svého návratu do Prahy a ÚOC HB Pavel Majer nelituje.
Záleží na tom, zda se jim vynaložené prostředky mohou alespoň s nějakou pravděpodobností vrátit. Vždycky mě zlobí, když se farmaceutický byznys představuje jako něco nemorálního. Že mu nejde o nic jiného než vydělat na prodeji léků. Ta mentalita „jsem nemocný, lék potřebuji, měl bych ho dostat, nejlépe zadarmo“. To je ale bolševické myšlení. Člověk potřebuje i chleba, dokonce denně, a je normální, že si ho kupuje. Jistě, i výrobu chleba může, jako za komunistů, převzít stát, státní statek vypěstuje zrno a státní pekárna upeče něco, co se nedá jíst, nebo toho není dost, ale vraťme se do reality. Nezazlívejme někomu, kdo vyrábí zboží s obrovským rizikem, že chce za léky peníze – vždyť ten vývoj může na každém kroku dopadnou vývoj a úspěšné léky musí zaplatit vše, co se nepovedlo, co po počátečních nadějích zklamalo, co bylo zastaveno.
Finanční krizi a restrukturalizaci farmaceutického průmyslu jsem už zmínil. K tomu přičtěme, že mi tehdy bylo skoro padesát, což není úplně ideální věk pro hledání práce. Věková diskriminace prostě panuje. Zkrátím to, v oboru jsem po roce 2009 práci nesehnal, dva roky jsem se živil jako řemeslník. Pomáhal jsem kamarádům, kteří měli firmy, například jsem vyměňoval záchody a tak. A po dvou letech a po velkém váhání jsem se vrátil do Prahy.
S mojí českou manželkou Evou jsme se rozvedli, ale v Baltimoru mám pořád druhý domov. A oba synové dnes paradoxně také žijí v Praze. Američané v Praze. Mému rozhodnutí a návratu do Česka pomohlo to, že lidé z mého mateřského ústavu jako Zdeněk Havlas, Jan Konvalinka či Pavel Hobza chtěli založit skupinu organických chemiků, jejichž hlavním úkolem bude spolupráce s biochemiky a výpočetními chemiky. Nenazývali to medicinální chemií, ale v podstatě šlo o vyhledávání biologicky aktivních látek s nejrůznějším, i medicínským posláním.
Ta látka je výsledkem spolupráce s Johns Hopkins University, kde jsou samozřejmě mnohem dál v hledání biologických látek i v transferu a nalézání firem a investorů, kteří by naši chemii posunuly dál k praktickému výstupu.
V první řadě bych měl říct, že peníze získala firma Dracen, která si koupila od našeho ústavu a Johns Hopkins University licenci na klinický vývoj našich látek. Moje skupina z těchto peněz neviděla ani cent, a je to tak v pořádku. To jsou prostě peníze na jiný účel.
Ale zpět k historii. Všechno to začalo v roce 1953, kdy byla objevena ve vzorku půdy z Peru látka nazvaná DON neboli 6-diazo-5-oxo‑ -L-norleucin, kterou vyrábí tamní bakterie z rodu Streptomyces. Tato přírodní látka měla slibný léčebný potenciál, ovlivňuje totiž metabolismus dusíku, konkrétně využití aminokyseliny glutaminu, což je klíčové při dělení buněk. Ve chvíli, kdy buňka roste, potřebuje zdvojit DNA, a v té chvíli mobilizuje zásobu dusíku v glutaminu. DON přísun dusíku blokuje. Nejde tady o blokaci jednoho konkrétního enzymu, ale celé metabolické cesty. Enzymy jsou na DON citlivé, protože je glutaminu podobný. Pokud enzym „sáhne“ po DONu místo po glutaminu, je to jako když na výrobní linku podstrčíte chybný polotovar a ona se celá zasekne. Enzymy používající glutamin zpracují stovky jeho molekul za vteřinu. DON, který takový enzym nevratně zasekne, napáchá v rakovinné buňce obrovské škody.
Zablokování metabolismu glutaminu postihuje kromě nádorových buněk zejména buňky zažívacího traktu, které se také rychle dělí. Nadějný DON se tak sice dostal asi čtyřikrát nebo pětkrát do klinických testů, naposledy v osmdesátých letech, ale vždy to skončilo na jeho přílišné toxicitě.
Vesmír: Vzorek + Struktura 6-diazo-5-oxo-L-norleucinu (DONu).
S Johns Hopkins jsem spolupracoval už delší čas. Část z mé rozpuštěné skupiny vedená Barbarou Slusherovou tam totiž našla azyl. V roce 2015 vyšla publikace, kde autoři znovu zmiňují DON jako látku, která by si stále zasloužila pozornost. Jonathan Powel přišel za Barbarou s tím, že by se DON snad dal nějak upravit a vylepšit. Tehdy se na mě obrátila, zda bychom nemohli připravit nějaký derivát, proléčivo. Odpověděl jsem jí, že aminokyseliny samozřejmě umíme, tak proč ne? A postupně se začaly rodit zajímavé výsledky.
Látku jsme různě modifikovali, přilepovali jsme na ni další skupiny, které se enzymaticky odštěpují právě v rakovinných buňkách. O to nám právě šlo, aby se látka uvolňovala přednostně v nádorových buňkách a co nejméně v játrech a ve střevech. Do určité míry jsme postupovali metodou pokus-omyl, a nakonec něco fungovalo.
Všechny klinické testy DON v minulosti selhaly na vážných komplikacích v žaludku a ve střevech, neboť i ty jsou, podobně jako rakovinné buňky, velmi závislé na dodávkách dusíku, protože se musí rychle obnovovat. Vytvořili jsme proléčivo, to znamená, že se účinná látka v těle jinak distribuuje a jinde uvolňuje. Na léčivo se převede působením enzymů. Snažili jsme se využít zejména enzymy přítomné v nádorových buňkách, tedy enzymy, které se účastní vzniku metastáz, hydrolytické enzymy, které naleptávají extracelulární matrici, a podobně. Proto se látka aktivuje zejména v rakovinných buňkách, v jiných tkáních méně.
Na co není patent, na to není investice, a na co není investice, z toho nikdy lék nebude. Takže dalším krokem bylo založení spin-off firmy Dracen Pharmaceuticals za účelem vývoje proléčiva. Dracen je samozřejmě jen prázdná skořápka, stálo nás to 500 dolarů za vyplnění papírů a registraci a založili jsme ji ve státě Delaware, protože tam to šlo nejrychleji.
Ta jde za Jonathanem a Barbarou. Na Johns Hopkins jsou tyto procesy dennodenním chlebem, firem a investorů oslovují stovky. Však byla Barbara trochu překvapená, jakou pozornost u nás před dvěma lety vyvolala zpráva o investici do Dracen Pharmaceuticals, tam se tomu nikdo nepodiví. Takže oni dva, Jonathan a Barbara, měli jméno, důvěru, oni oslovili investory a skutečně přišla investiční skupina, slíbila dát do vývoje 40 milionů dolarů. V tu chvíli nastoupil management Dracenu a všechna další jednání a postupy, včetně příprav a organizovaní klinických testů s LTP 400 s prvními pacienty v roce 2020, jsou plně v jejich kompetenci. V první řadě se musí určit maximální tolerovaná dávka, tedy jakým způsobem na ni tělo reaguje, jak se látka v těle distribuuje a metabolizuje.
DRP je zkratka Dracen Pharmaceutical. LTP je čistě naše kódové označení. LT podle Lukáše Tenory, člena mého týmu, který látku uvařil, a P je Pavel. Neboli já.
Jednoznačně Jonathan, Barbara a já s mojí skupinou.
Rakovinné buňky využívají mnoho způsobů, jak oklamat buňky imunitního systému a uniknout jejich pozornosti. Během imunoterapie se proto pacientům podávají protilátky anti-PD-1, které mají za cíl posílit imunitní reakci organismu, aby si s rakovinnými buňkami sám poradil. Jonathan Powel přišel s tím, že antagonisté glutaminu nejen účinkují proti nádorům, ale zároveň posilují imunitní reakci organismu vůči nim. Metabolicky strádající buňky jsou vůči protilátkám anti-PD-1 mnohem citlivější. Na zvířecích modelech jsme ukázali dramatické prodloužení doby přežití, a to jak při použití látek samotných, tak v jejich kombinaci s tzv. PD-1 protilátkami, a to dokonce i u modelů s vyvinutou rezistencí vůči anti-PD-1 terapii.
Na rakovinu v téhle zemi někdo umře každých 20 minut. Ta se samozřejmě neléčí jednou metodou, většinou jde o kombinaci metod. Imunoterapie jsou zajímavé tím, že zejména u určitých typů mutací opravdu fungují naprosto skvěle a určitému počtu pacientů opravdu pomohou, vyléčí se, což znamená, že jednou umřou na jinou nemoc. Ale zatím jsou procenta takto vyléčených depresivně malá. U pacientů s rakovinou močového měchýře 21 procent, u nádorů v oblasti krku 18 procent, u nádorů ledvin je úspěšnost léčby 22 procent, u nádorů dělohy 30 procent. Kdyby se tato čísla díky naší látce zvýšila, byť o deset procent, tak to jsou tisíce zachráněných životů. DON by mohl takto fungovat, a protože cílíme na základní buněčný metabolismus, mohl by být navíc použitelný pro léčbu širokého spektra nádorových onemocnění.
První pacient ji dostal koncem srpna, do konce roku jich bude dalších pět až deset. Ale přesná čísla nevím, klinická studie probíhá v režii Dracen Pharmaceuticals, detaily nám nesdělují. V této fázi je smyslem prokázat, že je látka bezpečná, až později přijde na řadu otázka, zda kromě toho, že neškodí v zažívacím traktu, díky ní nádor ustupuje.
Ve fázi dvě už se sleduje konečný výsledek, ústup nádoru. Ta se odhaduje na jaro 2023. Další fáze už si opravdu netroufnu odhadnout, ale pokud budou pokračovat, potrvají nejméně dalších pět let. Už se plánuje i zrychlený klinický test u určité mutace nádoru plic, Dracen kvůli tomu jedná s firmou Roche a Merck ohledně použití kombinace s jejich imunoterapeutiky. Samozřejmě, pokud by byl lék schválený a byl na trhu, generoval zisk, můžeme jeho účinek zkoušet na dalších pacientech s jinými mutacemi nebo jinými typy nádoru.
My jsme samozřejmě hrdí na to, že do Lukášovy látky LTP 400 někdo vrazil 40 milionů dolarů, ale je jasné, že to nestačí. V tuto chvíli Dracen započal druhé kolo financování, tam je cílová částka mezi 50 a 80 miliony dolarů na ukončení testů. A pokud se látce bude dařit, tak dalším úspěchem bude vstup velkého hráče, protože na celý proces končící uvedením látky na trh je potřeba kolem miliardy dolarů. Střízlivý odhad, protože to číslo pořád roste. Často se mě lidi ptají, proč jsou léky tak drahé. A já odpovídám, protože to tolik stojí. Protože veřejný sektor, lidé, jejich volení zástupci, politici, regulátoři, úředníci státní správy, ti všichni si žádají všechny ty testy na bezpečnost léků, to není výmysl farmaceutických koncernů. Jak už jsem zmiňoval, úspěšný lék musí pokrýt náklady na vývoj těch, které bohužel v soutěži propadly. Ale i z těch úspěšných, které se dostanou na trh, je třeba jen jeden takový trhák, že se zaplatí náklady na jeho vývoj a že případně zaplatí i vývoj dalších čtyř úspěšných, účinných, bezpečných, ale ne tak výdělečných souputníků.
Často se stává, že látka nemá účinek, který si od ní vědci a investoři slibovali. Investor odstupuje ve chvíli, kdy má dojem, že se mu vložené prostředky nevrátí, ale ten dojem může mít i proto, že konkurence je rychlejší. Nebo se prostě investor rozhodne, že se zaměří na něco jiného. To se prostě stává. Můj nejlepší kamarád pracuje u firmy v Arizoně, která už pětkrát změnila jméno a vlastníka, takže vývoj několika látek, na nichž se podílel a které vstoupily do preklinických studií, byl zastaven rozhodnutím vlastníka. Nikoliv proto, že by ta látka nefungovala. Však to znám taky. Prostě vždycky může nastat chvíle, kdy management usoudí, že další vývoj nedává smysl. U nás je zatím financování na dobré cestě, ale šťastný konec je daleko.
Čínský koronavirus už nám leccos ukázal. I reakce celé společnosti, tím myslím Evropu, Izrael, Ameriku, je zcela jiná, než byla třeba na chřipkovou epidemii na konci padesátých let nebo na konci let šedesátých. První měla dva miliony, druhá milion obětí. Koronavirus zatím 1,5 milionu. V Československu, co si pamatuji, jsme v lednu 1969 nešli tři týdny do školy, jinak všechno běželo dál. Citlivost společností vůči podobným negativním jevům, vlastně jakýmkoli rizikům, se obrovsky zvýšila. Je to dobře, nebo špatně? Stojí to za zhroucení ekonomiky? Nebo ať se vrátím k vývoji léků: zůstaneme u stávajících pravidel? Za jakou cenu budeme mít nové léky? Budeme na ně mít? Na to si musí odpovědět společnost svými preferencemi, tím, koho si volí, jak se nechává regulovat.
Že jsme tu rovnováhu už velice vychýlili, právě třeba v případě bezpečnosti léků. Dovolte mi říct jeden starý vtip. Narodilo se socialistické zdravotnictví. Přišly tři sudičky a každá mu chtěla dát do vínku nějakou dobrou vlastnost. První říkala: Budeš na světové úrovni. Druhá: Budeš pro každého. A třetí: Budeš zadarmo. A vstoupila čtvrtá nepozvaná a vyslovila kletbu: Vždy budou platit jen dvě věci najednou. Ale ono to platí i dnes: Léky nemohou být zároveň superúčinné, superbezpečné a superlevné.
Aby si každý mohl umýt ruce, aby nikdo nemusel přijmout zodpovědnost, přibývá administrativy. Můj kamarád Jan Konvalinka, prorektor univerzity, říká, že jedna z nejčastějších vět, která zazní, když se má něco udělat, investovat, rozhodnout, je: Já se přece nenechám zavřít. Jinými slovy, já to rozhodnutí dělat nebudu. Ano, zatím se krize odpovědnosti stále prohlubuje. Ale je na nás, abychom vzali svůj díl odpovědnosti. A také abychom si zvolili reprezentaci, která má odvahu udělat totéž… Přese všechno jsem pořád optimista.
(1) Viz také Vesmír 80, 332, 2001/6.
(2) Majer P. et. al.: Synthesis and biological evaluation of thiol-based inhibitors of glutamate carboxypeptidase II: discovery of an orally active GCP II inhibitor. J. Med. Chem. 46, 1989–1996, 2003/10 – 73 citací.
Majer P. et. al: Structural Optimization of Thiol- Based Inhibitors of Glutamate Carboxypeptidase II by Modification of the P1’ Side Chain. J. Med. Chem. 49, 2876–2885, 2006/10 – 37 citací.
Mesters J. R., Barinka C., Li W., Tsukamoto T., Majer P., Slusher B. S., Konvalinka J., Hilgenfeld R.: Structure of Glutamate Carboxypeptidase II, A Drug Target in Neuronal Damage and Prostate Cancer. EMBO Journal 25, 1375–1384, 2006/6 – 154 citací.
(3) Viz také Vesmír 99, 184, 2020/3.
(4) Viz Vesmír 96, 644, 2017/11 a 98, 150, 2019/3.