Naše metoda by mohla urychlit vývoj nových léků
Nadace Experientia: Naše metoda by mohla urychlit vývoj nových léků
Čím vyšší je podíl nasycených uhlíků v biologicky aktivních molekulách, tím větší je šance je, že se z nich stane lék. S tímto poznáním chce ve své nové metodě pracovat mladý vědec Ladislav Prener z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR, který díky stipendiu Nadace Experientia vycestuje na německou Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen.
„Chci vyvinout novou metodu, která pomůže otevřít cestu k přímé úpravě komplexních léčiv,“ vysvětluje Ladislav Prener. Projektu se bude věnovat v laboratoři současné hvězdy radikálové chemie prof. Daniele Leonoriho. Před odjezdem do Německa Ladislava čeká ještě obhajoba disertace. To by však neměl být problém: během doktorského studia na ÚOCHB AV ČR dokázal jako „one-man show“ v pouhých patnácti krocích syntetizovat extrémně složitou přírodní látku massadin, na jejímž vývoji v minulosti pohořely i celé univerzitní týmy.
Za pár měsíců vycestujete díky stipendiu na Porýnsko-vestfálskou technickou univerzitu (RWTH) v Cáchách. Dočetla jsem se, že se jí přezdívá „německá MIT“, věděl jste o tom?
To jsem nevěděl, ale je pravda, že jsem se při výběru hodně rozhodoval podle toho, jak dobře bude univerzita, kam pojedu, vybavená. Mám totiž výhodu a zároveň nevýhodu, že jsem celou svoji kariéru strávil na ÚOCHB. Co se týče podmínek pro výzkum, jsem tedy trošku rozmazlený. Není to jen o přístrojích, ale i o veškerých podpůrných profesích, jako jsou třeba skláři nebo analytici. Myslím si, že někteří kolegové to vůbec nedoceňují, dokud odsud někam neodjedou. V zahraničí takový servis není samozřejmostí. Vybral jsem si RWTH v Cáchách, protože jsem si byl jistý, že tam budu moct dělat vědu tak, jak potřebuji a budu k tomu mít odpovídající vybavení.
Jak jste to zjišťoval? Byl jste se už na univerzitě podívat?
Na webu jsem se dočetl, že mají skvělý NMR department (oddělení, které se věnuje chemické magnetické rezonanci a umožňuje zkoumat strukturu molekul, pozn. aut.) i HPLC facility (klíčové analytické přístroje, které slouží k přesnému oddělování, identifikaci a měření jednotlivých složek v chemických směsích), takže volba byla jasná. Podívat jsem se tam nebyl, žádné osobní konexe tam nemám. Jedu na místo, kde mě nikdo nezná.
Jak padla volba na skupinu prof. Daniele Leonoriho, který je hvězdou v radikálové chemii?
Věděl jsem, že chci dělat nějakou moderní radikálovou chemii a měl jsem tři možnosti, mezi kterými jsem vybíral. Uvažoval jsem o americkém MIT, ale geopolitická situace tomu nenahrávala. V hledáčku jsem měl i University of Cambridge, ale nakonec jsem se rozhodl pro technickou univerzitu RWTH v Cáchách, kde působí prof. Daniele Leonori, který je podle mě jedním z nejkreativnějších radikálových chemiků současnosti.
Pojďme nyní k vašemu projektu. Nazval jste ho vtipně „Radically sort’em out!“ což je taková slovní hříčka: „radically“ znamená v angličtině jak radikálně, tak radikálově. Jak to přeložit do češtiny?
V češtině to tak nevyzní. Nejspíš něco jako „Radikálně radikálově je pojďme vytřídit!“
Chápu tedy, že budete ve svém projektu krotit divoké radikály. Jak toho chcete dosáhnout?
Budu vycházet z metodologie, kterou vyvinuli právě v laboratoři prof. Daniele Leonoriho na RWTH. Jedná se o tzv. deaminativní metodologii, při které se z molekuly chemicky „odstřihne“ její dusíkatá skupina (amin) a na uvolněné místo se naváže nová uhlíková struktura. Tuto metodu zkombinuji s principy třídění radikálů, které popsal držitel Nobelovy ceny prof. David MacMillan na Princetonu. Jedná se o to, že různé typy radikálů (primární, sekundární či terciární) mají k přechodným kovům (nikl nebo železo) odlišnou vazebnou energii. Díky těmto rozdílům dokáže kovový katalyzátor radikály v roztoku selektivně roztřídit a zařídit, že se spojí přesně ty dvě molekuly, které chceme cíleně propojit.
Co se stane, když tyto dvě metody propojíte?
Dnešní chemie sice díky metodě prof. Daniele Leonoriho umí propojit nenasycený uhlík s nasyceným uhlíkem vázaným na dusík (aminem), ale dva nasycené uhlíky deaminativně už spojit neumí. Přitom farmaceutický průmysl jasně ukazuje, že čím vyšší je podíl nasycených uhlíků v biologicky aktivních molekulách, tím větší šance je, že látka uspěje v klinických fázích testování a stane se z ní lék. Mým cílem tedy bude obohatit deaminativní metodologii o principy třídění radikálů. Chci tím otevřít cestu k přímé úpravě komplexních léčiv, která ve svých strukturách velmi často obsahují právě sekundární a terciární aminy, které je složité aktivovat.
Ve svém projektu uvádíte příklady konkrétních léčiv, jejichž úpravou by vaše metoda mohla otevřít dveře k úplně novému využití…
Jako skvělý příklad slouží imatinib, což je velmi známé protirakovinné léčivo. Nově ale vědci intenzivně testují jeho potenciál i na léčbu Alzheimerovy choroby. Tam však narazili na problém: aby lék fungoval v mozku, je potřeba strukturálně upravit jeho molekulu tak, aby lépe prostupovala tzv. hematoencefalickou bariérou, která mozek chrání.
A to je se současnými metodami problém?
Ano. Vědci zkoušeli v té molekule nahradit jeden fragment, který v sobě obsahuje dva terciární aminy. Jenže každou jednu pozměněnou látku museli syntetizovat úplně od nuly, čemuž říkáme de novo syntéza. Některé z těch pozměněných molekul, které by mohly být pro léčbu potenciálně nejlepší, dokonce nebyli schopni připravit vůbec.
V čem by pomohla vaše metoda?
V obrovské úspoře času a práce. Ta běžná de novo syntéza znamená klidně několik týdnů až let tvrdé práce v laboratoři pro každý jeden nový derivát léku. Naše metodologie by umožnila vzít přímo ono hotové, komerčně dostupné léčivo imatinib, zacílit na terciární amin, který už v sobě má, aktivovat ho, zbavit dusíkaté skupiny a na toto místo rovnou „přicvaknout“ nový požadovaný fragment. Místo zdlouhavé syntézy by to byla otázka jednoho kroku. Vývoj a testování nových, účinnějších verzí léků by se tak extrémně urychlil.
Zní to jako docela velká výzva…
Ano, to je, ale já jsem na doktorátu dělal velmi náročnou totální syntézu přírodní látky zvané massadin, která má mimořádně komplikovanou strukturu. Bylo pro mě docela složité vybrat si téma, které by mě zároveň zajímalo a zároveň to byla opravdu výzva.
Váš školitel Ullrich Jahn nám prozradil, že totální syntéza massadinu, které jste se věnoval na Ph.D., byla neuvěřitelná „one man show“. V pouhých patnácti krocích se vám podařilo to, co celé univerzitní týmy zvládly nejméně za čtyřiadvacet kroků nebo na tom ztroskotaly úplně. Jak se vám to podařilo?
Asi to bylo trochu štěstí a pak to, že mám rád velké výzvy. Už od bakaláře jsem si vybíral ty nejambicióznější projekty. U masadinu sehrála obrovskou roli i moje počáteční naivita. Začal jsem na něm pracovat už na diplomce. Myslel jsem si, že to za dva roky navařím. Realita byla samozřejmě jiná. Během diplomky jsem prošel čtyři naprosto slepé a neúspěšné přístupy. Ty mi ale daly klíčové informace, díky kterým jsem navrhl zcela novou cestu. Na té jsem pak pracoval celý doktorát. A nakonec to vyšlo.
Abychom to uvedli do kontextu, na totální syntéze massadinu pracovala (nejen v USA) ta největší světová jména organické chemie.
Ano, je ale fér přiznat, že organická chemie udělala za posledních deset, patnáct let neskutečný pokrok. Skupiny prof. Phila Barana na Scrippsu a prof. Chuo Chena na Southwestern University na tématu pracovaly kolem roku 2010, ale další týmy například na ETH Zürich, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Baylor University nebo University of Illinois Chicago se o tyto molekuly pokoušely roky, ale nikdy je nezvládly připravit. Stále to byla obrovská výzva, ale díky moderním metodám jsem to měl o dost snazší než studenti před patnácti lety. Přesto mám velkou radost, že se to podařilo.
Co je to, co vás každý den motivuje v práci?
Já si hlavně hrozně rád hraju. Mě to prostě baví. Nevím, jestli bych to měl říkat, ale víkend přímo před druhým kolem jsem byl v laborce a místo toho, abych se připravoval na prezentaci, jsem… strouhal mrkev.
Pardon, strouhal mrkev?
Ano. Dělal jsem enantioselektivní redukci acetofenonu mrkví a následné určování absolutní stereochemie pomocí kinetické rezoluce a tenkovrstvé chromatografie. Je to publikovaná metoda, ale chtěli jsme ji ověřit a připravit jako úkol pro mladé chemiky do laboratorních úloh na soustředění na Běstvině.
I vy jste se jako student tohoto soustředění účastnil a vozil jste medaile z mezinárodní chemické olympiády. Chtěl jste být chemikem už odmalička?
To ne, jako úplně malý jsem chtěl být popelář, potom traktorista. Na základní škole jsem pak dělal matematické olympiády, chemické názvosloví mě moc nebavilo. Až na gymnáziu Jírovcova v Českých Budějovicích jsem se díky skvělým učitelům chemie dostal k chemickým olympiádám. Naše gymnázium je docela známé tím, že produkuje chemiky. Moje třídní, paní učitelka Dagmar Čadová, mě už v prvním ročníku povzbudila, ať olympiádu zkusím. Povedlo se, dostal jsem se na soustředění na Běstvinu, a to mě velmi namotivovalo. Chemie mě začala vážně bavit. Ve třetím a čtvrtém ročníku jsem se už dostal i na mezinárodní chemické olympiády a přivezl z nich i ty zmíněné medaile.
A teď se už do olympiád zapojujete jako vedoucí?
Během studií a doktorátu jsem z toho hodně vypadl. K chemické olympiádě jsem se vlastně vrátil až letos. Chyběli přednášející na přípravku právě před mezinárodní olympiádou, a tak jsem tam jel přednášet. Mám pocit, že systému, který mi pomohl a namotivoval mě, když jsem byl na gymnázium, bych měl taky něco vrátit.
Komu kromě skvělých učitelů chemie a komunity kolem olympiád ještě vděčíte za to, že jste se v kariéře vědce dostal až sem?
Určitě své rodině, která mě vždy podporovala v čemkoli, co jsem chtěl dělat. A pak mě velmi formovalo prostředí na ÚOCHB, kde jsem strávil velkou část svých studentských let. Už na bakaláři jsem byl ve skupině Zlatka Janeby, kde jsem pracoval přímo pod Ondřejem Baszczyňským (pozdějším držitelem start-up grantu Nadace Experientia, pozn. aut.). Ten mě skvěle uvedl do medicinální chemie, ale vždycky mě fascinovaly přírodní látky a totální syntéza, a tak jsem na magisterském studiu přešel do skupiny Ullricha Jahna. V té době tam byla úplně skvělá parta úžasných chemiků: Michal Šimek (stipendista Nadace Experientia pro rok 2022), Václav Chmela (stipendista Nadace Experientia pro rok 2024), Tomáš Mašek, David Just a další. Bylo to super. Každý den jsme stáli u digestoře, něco si kreslili, diskutovali. Tam jsem se toho nejvíc naučil. Zároveň jsme si ale s kluky užili hodně legrace i mimo laboratoř, hlavně na skalách.
Na skalách?
Ano, jako vědci mi hlava pořád šrotuje, a tak hledám takové zábavy, které mě donutí mozek vypnout a soustředit se na něco úplně jiného. Proto rád lezu. Teď mám tedy vynucenou pauzu po operaci kolene, ale měl jsem období, kdy jsem byl na skalách třeba třikrát týdně. S kolegy z ÚOCHB jsme jezdili lézt v šest ráno před prací, třeba do Českého krasu.
Jak se bude lézt v Cáchách?
Nic moc, je to placka. V Cáchách budu asi spíš jezdit na kole. Anebo si zahraju šachy.
U šachů se taky dá odpočívat od vědy?
Určitě. Hodně rád hraju takzvaný bullet nebo bleskovky, kde má každá strana na celou partii pouhou minutu, maximálně tři. Na té úrovni, na které hraji – rozhodně nejsem žádný velmistr – je to spíš o bleskovém rozpoznávání vzorců a taktických schémat.
Zrovna s někým, kdo dělá totální syntézu, bych tedy šachy hrát nechtěla. Tam se přece taky musí promýšlet spousta kroků dopředu…
Ono se to překvapivě moc nepřekrývá. Totální syntéza je totiž daleko pomalejší disciplína než rychlé šachy. Vlastně i než klasické šachy. V totální syntéze se strategie plánuje na měsíce až roky dopředu.
A jak plánujete na roky dopředu vaši vědeckou dráhu? Chtěl byste si po návratu z Německa založit v Česku vlastní výzkumnou skupinu?
Chtěl. Nevím ovšem, jestli mě pak nebude ubíjet, že je to hodně administrativy a že už si člověk nemůže tolik hrát.
V Německu si ale určitě v laboratoři pohrajete. Co pro vás znamená, že získáváte stipendium právě od Nadace Experientia?
Znamená to pro mě opravdu hodně. Díky nadaci jsem si mohl vybrat laboratoř, jakou jsem chtěl. Bez stipendia od Nadace Experientia bych se na RWTH nedostal. Zároveň budu mít v laboratoři díky vlastnímu financování volnost, budu moct pracovat na svém projektu a být pánem svého času. Skvělé je pro mě ale i to, že se stanu součástí komunity stipendistů Nadace Experientia. Přijde mi, že si vědci podpoření nadací vypomáhají mezi sebou, a to je v konkurenčním prostředí vědy dost výjimečné.
Ladislav Prener
se narodil v roce 1997 v Českých Budějovicích. Vystudoval chemii na VŠCHT Praha (bakalářský obor Chemie, magisterský obor Organická chemie). Na konci roku 2026 dokončí Ph.D. pod vedením dr. Ullricha Jahna na ÚOCHB AV ČR. Věnoval se totální syntéze massadinu a pyrazinochinazolinových alkaloidů (ÚOCHB AV ČR) a medicinální chemii (ÚOCHB AV ČR). Je také držitelem pěti ocenění za nejlepší přednášky na rozličných odborných konferencích. Díky stipendiu Nadace Experientia ve výši 1 200 000 Kč vycestuje v lednu 2027 na roční stáž na RWTH Aachen University do skupiny prof. Leonoriho.
